默克 新药研发的风险管理
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14
肿瘤治疗风险评估/管理方法的原则
• 疾病对患者的危害性高于药物的潜在毒性 。 • 在先前治疗中失败的初始“志愿者” ；愿意承担显著 的治疗风险。 • 在有效性得到初步证实后，可入选对先前其他治疗 尚未失败的患者。 • 减少临床前试验使得能够更早使用新的潜在疗法。 • 经验表明FDA的通例能够提供足够的安全性保证。 • “指导原则” 的建立要考虑到患者的观点。 • 假定药物具有显著的生殖风险。
6
ICH M3 指导原则对首次人体试验（FIM） 和早期临床研发的建议(接续）
遗传毒性： FIM：体外染色体畸变和突变 Ⅱ期临床试验之前完成ICH要求的系列试验 局部耐受性：只在非口服给药时进行的特殊试验 药物代谢： FIM：试验种属的体内体外试验和人体的体外试验 在早期临床研究中：人体体内试验 暴露量： 试验种属中的毒代动力学
对于美国FDA：推荐指导原则中的做法。如果其它做法符合法令和 规章，也必须接受其它做法。 对于欧盟 EMEA： 按指令发布。除指导原则所允许的例外情形，一 般要求按指导原则执行。 对于日本 MHLW：要求按指导原则执行；几乎没有灵活性。
5
ICH M3 指导原则对首次人体试验（FIM） 和早期临床研发的建议
毒理学家的首要职责是判断从动物中获取的数 据是否对人类有意义和适用 4
ICH M3 指导原则(ICH 指导委员会. 1997年7月) 对潜在临床风险进行管理的非临床方法
ICH M3是一个特殊的指导原则
阐明新药临床试验与所需临床前数据的时间关系 提高了试验实施的一致性，但规定了具有地区特异性的试验方法 与其他ICH安全性指导原则不同，不对试验方法进行指导
临床给药
全剂量范围一直达 到MTD
2个种属, 2周，通 过临床途径 非临床试验 遗传毒性 安全性药理学
2个种属, 2周，通过 临床途径 遗传毒性 安全性药理学
1个种属, 单次给 药 ，通过临床途径 拓展观察期
在第2个种属里进行 的确证试验 遗传毒性 安全性药理学
API (非临床)
1 – 3 Kg
500 – 1500 g
1 – 50 g
10 – 300 g
临床前
9 – 18 个月
8 – 16 个月
3 – 6 个月
3 – 6 个月 24
Exp-IND 一般毒理学策略的举例说明
毒性试验的基本概述：
• 每种化合物的试验，是一个为期2周的在单个敏感 种属中进行的多次给药毒理学试验，同时获得毒代 动力学信息 –根据代谢和目标受体敏感度，通常可使用啮齿 动物 (其他可使用可选择种属) –足够数量的雄性和雌性 (如同传统试验) –包括常规毒理学评估 ( 包括主要器官镜检) –鉴别器官毒性和NOAEL –GLP 25
23
首次人体试验策略比较 (来自 D. Pegg)
IND PADS(CHMP概念) PK, 采用生物标记进 行靶向示踪 1 – 2 次给药 低药理学剂量 小剂量 IND 探索性IND
临床结果
耐受性, PK, PD
PK 单次给药 亚药理学(需要进行超
灵敏分析)
PK, 目标调整 <7天 药理学活性剂量 1 个种属, 2周，通 过临床途径
重要生命功能试验 - 心血管、中枢神经系统（CNS）和呼吸系 统风险；体外和体内的Qt间隔评估 急性毒性试验- 地区性建议 美国：啮齿类和非啮齿类动物；可接受的数据多样化 欧盟：2 种哺乳动物试验：非啮齿类不需要进行； 可接受剂量递增试验 日本：要求有啮齿类和非啮齿类动物的急性毒性试验 重复给药试验- 啮齿类和非啮齿类动物 > 人体试验 美国与欧盟 > 2周； 日本啮齿类动物 > 4周；非啮齿类动物>2周)
15
肿瘤药物研发风险评估/管理方法 中的进一步考虑
•相对于药物，美国FDA对生物制品的限制更严格。 •美国FDA将出台一个新的指导原则，该指导原则更具有 灵活性，而且包括生物制品。 •美国的指导原则和欧盟和日本相比更具灵活性。 •人们正在探讨生物制品和药物之间、美国和欧盟/日本 之间存在差异的根本原因。 • 正在拟定抗肿瘤药物研发中临床前研究的ICH 指导原 则，该原则将采用单一、全球一致的和灵活的方法。
新药研发的风险管理
从非临床角度阐述ICH M3 和美国FDA探索性IND指导 原则中的主要观点和原则
Joseph DeGeorge 博士 美国默克制药副总裁
1
议程
ICH M3 指导原则 建议和依据 当前的机会
风险/收益平衡 用于首次人体试验（FIM）的探索性方法
未来的方向 总结
2
药物研发中非临床毒性数据的主要应用
Ismail Kola & John Landis (2004). Nature Reviewer,. Drug Discoveries 3 ：711 - 715
18
药物研发过程中获得毒理学数据 的时间与费用
目标 前体识别 大约 3 yr 候选药物 0.5 -1 yr FIM* 1-2 yr +1 yr POC** +2 yr +2.5 yr NDA 1.3 yr
16
FDA为什么出台探索性新药临床研究申请?
“ 一个进入Ⅰ期临床试验的新药，通常为十年或 十年以上的临床前筛选和评估结果的积累，但估 计此类新药只有8%的上市率。” (Critical path Report, 2004). 一个新药上市将花费 USD15亿并耗时10多年。
17
百度文库
FIM化合物在不同研发阶段继续研发的成功率
9
ICH M3 在早期研发中的风险管理
•
急性毒性风险－通过重要生命功能试验描述；通常 是药理学试验的延伸。急性毒性试验描述药物过量的 可能性和剂量筛选；但是在这二种情况下，对风险的 管理意义不大。 • 器官毒性风险－重复给药毒性试验为临床试验提供 关注重点，并为安全执行试验提供时间和暴露量的安 全范围。 • 致癌性风险－通过遗传毒性试验及一般毒理学试验 中癌前改变评估进行描述。非遗传毒性药物在临床试 验中具有低致癌风险性。（除了免疫抑制药物）
1种种属的生育力和产后发育试验 啮齿动物（6个月）和非啮齿动物（9个月）的慢性毒性试验 美国和日本：Ⅲ期试验—至少等于临床试验的长度，但不长于上面 慢性毒性试验所要求的最长时间 上市—等于临床试验长度的2倍，但不长于上面慢性 毒性试验所要求的最长时间 欧盟：Ⅲ期试验和上市—等于临床试验长度的2倍，但不长于上面慢性 毒性试验所要求的最长时间 其他地区性差异— 在美国，非啮齿类试验的最长试验周期为6～12个月，根据药 物、适应症和先前同类药物的用药经验而定。 在欧盟和日本，通常为9个月 致癌性试验 – 上市申请前通常不进行（2种啮齿类种属）
减少费用、缩短时间和改善治疗选择 所需的多元途径
只有企业愿意根据数据结果做出“淘汰”决策， 上述方法才有意义
22
Exp-IND 相关的模式定义
FDA 单次给药指南急性毒理学拓展试验用于支持单剂量临床试验 (药代 动力学和影象学) FDA 探索性新药临床研究申请 强调最小量、灵活方法的多个情况，支持在接近试验 种属NOEL水平进行有限的重复给药临床检验。 EMEA 小剂量指南单个种属急性拓展试验使得能够进行低剂量临床试验 (1/100 药理学剂量和 1/1000限制剂量)
+0.5 y
Ia/b期
IIa期
IIb期
III期
注册申报.
基础研究
• 毒性筛选/前体优化过程 • 候选化合物检验 • 研究性毒理学 • GLP 毒性检验 • PK/ 代谢 • 毒理学机制
开发
提名前～POC = 2 yr；$1.5 - 3 MM * FIM = 首次人体试验 ** POC = 概念验证
POC～ NDA = + 3 yr；$6-10 MM
10
ICH M3 对入选WoCBP的风险管理
原则：临床试验中的妊娠率低；许多药物都具有生殖毒性的风 险；因此风险管理的目的在于充分描述风险。 胚胎-胎儿风险－美国－通过知情同意、妊娠试验、避孕和试 验控制进行早期介入。基于非临床试验的结 果对大规模人体试验进行管理。 欧盟和日本-通过知情同意、妊娠试验、试验 控制和非临床试验进行早期介入。 生育力风险美国和欧盟－根据一般毒性试验中的生殖器官组织病理学 特征进行早期介入；尚未见到任何药物能在短期治疗中，在无 任何组织病理学改变的情况下，引起永久性生殖能力的丧失。 根据生育力试验进行后期试验管理（包括日本）。结果可能会 被试验种属的生殖能力和药物对交配行为的毒性作用所混淆。
7
ICH M3 指导原则：早期临床研发中入选育龄期 妇女(WoCBP)的临床前试验。(至Ⅲ期)
美国：没有额外的临床前试验；使用有效的避孕方法 Ⅲ期临床试验前进行2种种属的致畸试验 欧盟：在WoCBP入选前，根据2种种属进行致畸风险评估 日本：同欧盟，并增加雌性啮齿类动物的生育力试验
8
ICH M3 指导原则：Ⅲ期临床试验和上市
19
早期探索性临床试验设计的目的
1. 2. 3. 4. 加速淘汰 (靶效应, 有效性, 差异) 为早期研发提供反馈 选择最佳的化合物进行研发 根据生物标记进行早期决策
I - II a期
发现
ECD
II(b) ，III
20
新的早期临床研发模式的价值 (来自 D. Pegg；Pfizer)
在一组化合物中仅有少数“获得成功” 价值在于节省了时间，并限制了失败项目中的资源花费。 重要概念 – 在早期筛选出有可能研发成功的化合物 减少所用的时间、设备和人员 减少所需药物并缩短制备药物的时间 减少消除“淘汰品”的总体费用 –运用人体数据帮助化合物筛选 避免由于动物和人体数据之间的不可比性而使项目 终止 –与靶向特异化合物相关的问题 需要更少的试验和动物 加快药物发现至概念验证（POC）之间的时间 21
• 活性化合物潜在风险的筛查 • 非临床试验仅需对遗传毒性、致癌性和生殖毒性得 出明确的安全性结论（其他安全性结论将在取得大规 模的人体数据后获得） 与环境风险因素不同，临床前数据的目的并不能完全 说明药物对人体的毒性或有效性。对药物风险的评估 和管理中，从长期临床试验和患者使用过程中获得的 数据将在很大程度上取代临床前研究中重复给药的毒 性结果。
探索性新药临床研究申请（ Exp-IND）是新药研发的一种工具。 Exp-IND的目标： •通过早期临床决策达到节省时间和费用的目的。将2、3期临床试 验的失败转化到一期 (增加早期淘汰；减少可能失败化合物的临床样本量）。 • 提高进入后期广泛昂贵研发过程的候选化合物的质量 (增加后期成功率, 改善后期患者的风险/收益比) • 能够更迅速地确证那些真正具有失败风险的潜在化合物
11
ICH M3 对后期研发的风险管理
• 器官毒性风险- 慢性毒理试验（6和9个月）提供了 临床试验时间和暴露量的安全范围，并于临床应用经 验相佐证；在试验种属的大部分生命周期内评估毒 性；与更长试验时间进行比较的结果表明，延长试验 时间对风险管理效用没有帮助。 • 致癌性风险-遗传毒性试验和长期毒性试验。药物 上市专门进行的有关致癌试验。 非遗传毒物可能引起癌症的机制或多或少和人体有 关；50%的临床试验药物和上市药物在啮齿类动物中 可引起癌症，该作用机制在临床上不具意义。（例 如，经长期肾毒性产生的肾脏肿瘤）
3
药物研发中临床前毒理学数据的基本作用
• 使用毒理学试验结果来预测临床毒性和指导临床试 验 • 由啮齿类动物预测35～40%的临床毒性 • 由非啮齿类动物预测45～50%的临床毒性 • 通过各种试验种属预测65～70%的临床毒性 • 几乎所有的毒理学试验都会显示药物具有多种毒 性，但是其中大部分在人体中观察不到或者没有相 关性 • 毒理学试验结果能对潜在临床问题提供方向性建 议，但对临床试验结果的预测作用有限
13
美国FDA对抗癌药物研发的通例
• FIM试验中包括男性和女性。 • 适用于晚期癌症患者，不适用于正常受试者。 • 根据啮齿类动物中的致死剂量选择临床初始剂量。 • 不完全根据非临床结果限定临床剂量。 • 临床试验周期长于动物试验。 •省略或延迟非临床心血管试验。 • 遗传毒性试验并不被认为是重要的。 • 缩短和延迟生殖毒性试验，直到进行新药申请。 • 长期毒性试验限定为 < 6 个月。 • 免去致癌毒性试验。
12
在风险管理中坚持风险收益并体现灵活性 ICH M3 指导原则声明“当研发药物的适应症为 目前不能有效治疗的严重疾病或危及生命的疾 病时，也可准许采用case by case原则进行毒 理学评估和临床研究，以优化和加快药物研 发。在这些情况下，可以简化、延迟或省略特 殊的试验。” 例如， FDA关于抗癌药物研发的通例
肿瘤治疗风险评估/管理方法的原则
• 疾病对患者的危害性高于药物的潜在毒性 。 • 在先前治疗中失败的初始“志愿者” ；愿意承担显著 的治疗风险。 • 在有效性得到初步证实后，可入选对先前其他治疗 尚未失败的患者。 • 减少临床前试验使得能够更早使用新的潜在疗法。 • 经验表明FDA的通例能够提供足够的安全性保证。 • “指导原则” 的建立要考虑到患者的观点。 • 假定药物具有显著的生殖风险。
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ICH M3 指导原则对首次人体试验（FIM） 和早期临床研发的建议(接续）
遗传毒性： FIM：体外染色体畸变和突变 Ⅱ期临床试验之前完成ICH要求的系列试验 局部耐受性：只在非口服给药时进行的特殊试验 药物代谢： FIM：试验种属的体内体外试验和人体的体外试验 在早期临床研究中：人体体内试验 暴露量： 试验种属中的毒代动力学
对于美国FDA：推荐指导原则中的做法。如果其它做法符合法令和 规章，也必须接受其它做法。 对于欧盟 EMEA： 按指令发布。除指导原则所允许的例外情形，一 般要求按指导原则执行。 对于日本 MHLW：要求按指导原则执行；几乎没有灵活性。
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ICH M3 指导原则对首次人体试验（FIM） 和早期临床研发的建议
毒理学家的首要职责是判断从动物中获取的数 据是否对人类有意义和适用 4
ICH M3 指导原则(ICH 指导委员会. 1997年7月) 对潜在临床风险进行管理的非临床方法
ICH M3是一个特殊的指导原则
阐明新药临床试验与所需临床前数据的时间关系 提高了试验实施的一致性，但规定了具有地区特异性的试验方法 与其他ICH安全性指导原则不同，不对试验方法进行指导
临床给药
全剂量范围一直达 到MTD
2个种属, 2周，通 过临床途径 非临床试验 遗传毒性 安全性药理学
2个种属, 2周，通过 临床途径 遗传毒性 安全性药理学
1个种属, 单次给 药 ，通过临床途径 拓展观察期
在第2个种属里进行 的确证试验 遗传毒性 安全性药理学
API (非临床)
1 – 3 Kg
500 – 1500 g
1 – 50 g
10 – 300 g
临床前
9 – 18 个月
8 – 16 个月
3 – 6 个月
3 – 6 个月 24
Exp-IND 一般毒理学策略的举例说明
毒性试验的基本概述：
• 每种化合物的试验，是一个为期2周的在单个敏感 种属中进行的多次给药毒理学试验，同时获得毒代 动力学信息 –根据代谢和目标受体敏感度，通常可使用啮齿 动物 (其他可使用可选择种属) –足够数量的雄性和雌性 (如同传统试验) –包括常规毒理学评估 ( 包括主要器官镜检) –鉴别器官毒性和NOAEL –GLP 25
23
首次人体试验策略比较 (来自 D. Pegg)
IND PADS(CHMP概念) PK, 采用生物标记进 行靶向示踪 1 – 2 次给药 低药理学剂量 小剂量 IND 探索性IND
临床结果
耐受性, PK, PD
PK 单次给药 亚药理学(需要进行超
灵敏分析)
PK, 目标调整 <7天 药理学活性剂量 1 个种属, 2周，通 过临床途径
重要生命功能试验 - 心血管、中枢神经系统（CNS）和呼吸系 统风险；体外和体内的Qt间隔评估 急性毒性试验- 地区性建议 美国：啮齿类和非啮齿类动物；可接受的数据多样化 欧盟：2 种哺乳动物试验：非啮齿类不需要进行； 可接受剂量递增试验 日本：要求有啮齿类和非啮齿类动物的急性毒性试验 重复给药试验- 啮齿类和非啮齿类动物 > 人体试验 美国与欧盟 > 2周； 日本啮齿类动物 > 4周；非啮齿类动物>2周)
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肿瘤药物研发风险评估/管理方法 中的进一步考虑
•相对于药物，美国FDA对生物制品的限制更严格。 •美国FDA将出台一个新的指导原则，该指导原则更具有 灵活性，而且包括生物制品。 •美国的指导原则和欧盟和日本相比更具灵活性。 •人们正在探讨生物制品和药物之间、美国和欧盟/日本 之间存在差异的根本原因。 • 正在拟定抗肿瘤药物研发中临床前研究的ICH 指导原 则，该原则将采用单一、全球一致的和灵活的方法。
新药研发的风险管理
从非临床角度阐述ICH M3 和美国FDA探索性IND指导 原则中的主要观点和原则
Joseph DeGeorge 博士 美国默克制药副总裁
1
议程
ICH M3 指导原则 建议和依据 当前的机会
风险/收益平衡 用于首次人体试验（FIM）的探索性方法
未来的方向 总结
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药物研发中非临床毒性数据的主要应用
Ismail Kola & John Landis (2004). Nature Reviewer,. Drug Discoveries 3 ：711 - 715
18
药物研发过程中获得毒理学数据 的时间与费用
目标 前体识别 大约 3 yr 候选药物 0.5 -1 yr FIM* 1-2 yr +1 yr POC** +2 yr +2.5 yr NDA 1.3 yr
16
FDA为什么出台探索性新药临床研究申请?
“ 一个进入Ⅰ期临床试验的新药，通常为十年或 十年以上的临床前筛选和评估结果的积累，但估 计此类新药只有8%的上市率。” (Critical path Report, 2004). 一个新药上市将花费 USD15亿并耗时10多年。
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百度文库
FIM化合物在不同研发阶段继续研发的成功率
9
ICH M3 在早期研发中的风险管理
•
急性毒性风险－通过重要生命功能试验描述；通常 是药理学试验的延伸。急性毒性试验描述药物过量的 可能性和剂量筛选；但是在这二种情况下，对风险的 管理意义不大。 • 器官毒性风险－重复给药毒性试验为临床试验提供 关注重点，并为安全执行试验提供时间和暴露量的安 全范围。 • 致癌性风险－通过遗传毒性试验及一般毒理学试验 中癌前改变评估进行描述。非遗传毒性药物在临床试 验中具有低致癌风险性。（除了免疫抑制药物）
1种种属的生育力和产后发育试验 啮齿动物（6个月）和非啮齿动物（9个月）的慢性毒性试验 美国和日本：Ⅲ期试验—至少等于临床试验的长度，但不长于上面 慢性毒性试验所要求的最长时间 上市—等于临床试验长度的2倍，但不长于上面慢性 毒性试验所要求的最长时间 欧盟：Ⅲ期试验和上市—等于临床试验长度的2倍，但不长于上面慢性 毒性试验所要求的最长时间 其他地区性差异— 在美国，非啮齿类试验的最长试验周期为6～12个月，根据药 物、适应症和先前同类药物的用药经验而定。 在欧盟和日本，通常为9个月 致癌性试验 – 上市申请前通常不进行（2种啮齿类种属）
减少费用、缩短时间和改善治疗选择 所需的多元途径
只有企业愿意根据数据结果做出“淘汰”决策， 上述方法才有意义
22
Exp-IND 相关的模式定义
FDA 单次给药指南急性毒理学拓展试验用于支持单剂量临床试验 (药代 动力学和影象学) FDA 探索性新药临床研究申请 强调最小量、灵活方法的多个情况，支持在接近试验 种属NOEL水平进行有限的重复给药临床检验。 EMEA 小剂量指南单个种属急性拓展试验使得能够进行低剂量临床试验 (1/100 药理学剂量和 1/1000限制剂量)
+0.5 y
Ia/b期
IIa期
IIb期
III期
注册申报.
基础研究
• 毒性筛选/前体优化过程 • 候选化合物检验 • 研究性毒理学 • GLP 毒性检验 • PK/ 代谢 • 毒理学机制
开发
提名前～POC = 2 yr；$1.5 - 3 MM * FIM = 首次人体试验 ** POC = 概念验证
POC～ NDA = + 3 yr；$6-10 MM
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ICH M3 对入选WoCBP的风险管理
原则：临床试验中的妊娠率低；许多药物都具有生殖毒性的风 险；因此风险管理的目的在于充分描述风险。 胚胎-胎儿风险－美国－通过知情同意、妊娠试验、避孕和试 验控制进行早期介入。基于非临床试验的结 果对大规模人体试验进行管理。 欧盟和日本-通过知情同意、妊娠试验、试验 控制和非临床试验进行早期介入。 生育力风险美国和欧盟－根据一般毒性试验中的生殖器官组织病理学 特征进行早期介入；尚未见到任何药物能在短期治疗中，在无 任何组织病理学改变的情况下，引起永久性生殖能力的丧失。 根据生育力试验进行后期试验管理（包括日本）。结果可能会 被试验种属的生殖能力和药物对交配行为的毒性作用所混淆。
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ICH M3 指导原则：早期临床研发中入选育龄期 妇女(WoCBP)的临床前试验。(至Ⅲ期)
美国：没有额外的临床前试验；使用有效的避孕方法 Ⅲ期临床试验前进行2种种属的致畸试验 欧盟：在WoCBP入选前，根据2种种属进行致畸风险评估 日本：同欧盟，并增加雌性啮齿类动物的生育力试验
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ICH M3 指导原则：Ⅲ期临床试验和上市
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早期探索性临床试验设计的目的
1. 2. 3. 4. 加速淘汰 (靶效应, 有效性, 差异) 为早期研发提供反馈 选择最佳的化合物进行研发 根据生物标记进行早期决策
I - II a期
发现
ECD
II(b) ，III
20
新的早期临床研发模式的价值 (来自 D. Pegg；Pfizer)
在一组化合物中仅有少数“获得成功” 价值在于节省了时间，并限制了失败项目中的资源花费。 重要概念 – 在早期筛选出有可能研发成功的化合物 减少所用的时间、设备和人员 减少所需药物并缩短制备药物的时间 减少消除“淘汰品”的总体费用 –运用人体数据帮助化合物筛选 避免由于动物和人体数据之间的不可比性而使项目 终止 –与靶向特异化合物相关的问题 需要更少的试验和动物 加快药物发现至概念验证（POC）之间的时间 21
• 活性化合物潜在风险的筛查 • 非临床试验仅需对遗传毒性、致癌性和生殖毒性得 出明确的安全性结论（其他安全性结论将在取得大规 模的人体数据后获得） 与环境风险因素不同，临床前数据的目的并不能完全 说明药物对人体的毒性或有效性。对药物风险的评估 和管理中，从长期临床试验和患者使用过程中获得的 数据将在很大程度上取代临床前研究中重复给药的毒 性结果。
探索性新药临床研究申请（ Exp-IND）是新药研发的一种工具。 Exp-IND的目标： •通过早期临床决策达到节省时间和费用的目的。将2、3期临床试 验的失败转化到一期 (增加早期淘汰；减少可能失败化合物的临床样本量）。 • 提高进入后期广泛昂贵研发过程的候选化合物的质量 (增加后期成功率, 改善后期患者的风险/收益比) • 能够更迅速地确证那些真正具有失败风险的潜在化合物
11
ICH M3 对后期研发的风险管理
• 器官毒性风险- 慢性毒理试验（6和9个月）提供了 临床试验时间和暴露量的安全范围，并于临床应用经 验相佐证；在试验种属的大部分生命周期内评估毒 性；与更长试验时间进行比较的结果表明，延长试验 时间对风险管理效用没有帮助。 • 致癌性风险-遗传毒性试验和长期毒性试验。药物 上市专门进行的有关致癌试验。 非遗传毒物可能引起癌症的机制或多或少和人体有 关；50%的临床试验药物和上市药物在啮齿类动物中 可引起癌症，该作用机制在临床上不具意义。（例 如，经长期肾毒性产生的肾脏肿瘤）
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药物研发中临床前毒理学数据的基本作用
• 使用毒理学试验结果来预测临床毒性和指导临床试 验 • 由啮齿类动物预测35～40%的临床毒性 • 由非啮齿类动物预测45～50%的临床毒性 • 通过各种试验种属预测65～70%的临床毒性 • 几乎所有的毒理学试验都会显示药物具有多种毒 性，但是其中大部分在人体中观察不到或者没有相 关性 • 毒理学试验结果能对潜在临床问题提供方向性建 议，但对临床试验结果的预测作用有限
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美国FDA对抗癌药物研发的通例
• FIM试验中包括男性和女性。 • 适用于晚期癌症患者，不适用于正常受试者。 • 根据啮齿类动物中的致死剂量选择临床初始剂量。 • 不完全根据非临床结果限定临床剂量。 • 临床试验周期长于动物试验。 •省略或延迟非临床心血管试验。 • 遗传毒性试验并不被认为是重要的。 • 缩短和延迟生殖毒性试验，直到进行新药申请。 • 长期毒性试验限定为 < 6 个月。 • 免去致癌毒性试验。
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在风险管理中坚持风险收益并体现灵活性 ICH M3 指导原则声明“当研发药物的适应症为 目前不能有效治疗的严重疾病或危及生命的疾 病时，也可准许采用case by case原则进行毒 理学评估和临床研究，以优化和加快药物研 发。在这些情况下，可以简化、延迟或省略特 殊的试验。” 例如， FDA关于抗癌药物研发的通例