药物遗传学

药物与靶细胞相互作用： 药物与靶细胞相互作用：主要是通过与靶细 胞上的受体结合，从而使药物产生某种效应。 胞上的受体结合，从而使药物产生某种效应。 受体异常就会使药物不能产生正常药效反应。 受体异常就会使药物不能产生正常药效反应。 药物的转化和分解： 药物的转化和分解：大部分药物在肝脏经酶 的分解代谢而失去活性或者被激活， 的分解代谢而失去活性或者被激活，因此酶 的活性对药物的作用至关重要。酶活性降低， 的活性对药物的作用至关重要。酶活性降低， 药物或中间代谢产物贮积， 药物或中间代谢产物贮积，损害正常生物功 酶活性异常升高，降解速度过快， 能；酶活性异常升高，降解速度过快，也可 造成毒性物质的堆积。 造成毒性物质的堆积。
个 体 数
RR Rr rr
单基因
个 体 数
RR Rr rr
单基因
个 体 数
通过分析 群体用药 后的反应 便可以了 解控制药 物代谢的 基因是单 基因还是 多基因。
基因
为什么说基因是 导致药物反应差 异的重要因素？
在药物代谢过程中， 在药物代谢过程中，每一步反应都受 到特定的酶、受体或蛋白质的作用和影响。 到特定的酶、受体或蛋白质的作用和影响。 而蛋白质的结构和表达又是由基因控制的， 而蛋白质的结构和表达又是由基因控制的， 一旦基因发生变异，就会影响蛋白质的结 一旦基因发生变异， 构和表达量，从而影响药物的代谢， 构和表达量，从而影响药物的代谢，最终 产生药物的反应异常。 产生药物的反应异常。
三、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 葡萄糖葡萄糖glucose葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 ( glucose-6-phosphate dehydrogenease ，G6PD ) 缺乏是一种临床表现为溶 血性贫血的遗传病，平时一般没有症状， 血性贫血的遗传病，平时一般没有症状，但是在吃蚕 或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、 豆，或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄 贫血等急性溶血反应。 疸、贫血等急性溶血反应。
乳酸 无氧糖酵2O2 戊糖代谢
产生溶血的机理
G6PD↓ NADPH 生成不足 GSH 破坏 过多H2O2氧化Hbβ表面的-SH基 Hbβ 过多H 氧化Hb 表面的-SH基 Hb 的四条链接触不稳定而散开 Hb内部的-SH也被氧化导致Hb变性， Hb内部的-SH也被氧化导致Hb变性，变性后 内部的 也被氧化导致Hb变性 形成珠蛋白小体附着于红细胞膜上 GSH↓ H2O2 增多
此外， 此外，H2O2 还可以氧化红细胞表面的 –SH SH 基，所以这种红细胞容易在血管中破坏。 所以这种红细胞容易在血管中破坏。 最近得研究表明，NADPH的减少， 最近得研究表明，NADPH的减少，本身也降低 的减少 了红细胞对H 的抵抗作用。由于上述原因， 了红细胞对H2O2的抵抗作用。由于上述原因，红 细胞变形性降低，不易通过脾（或者肝） 细胞变形性降低，不易通过脾（或者肝）窦，而 遭遇破坏，引起血管内、或者血管外溶血。 遭遇破坏，引起血管内、或者血管外溶血。
二、异烟肼(isoniazid)慢灭活
乙酰化酶 CO乙酰化异烟肼+HSCoA 异烟肼 + CH3CO-SCoA 乙酰化异烟肼+HSCoA
在肝脏中 在体内与VB6发生反应， 使VB6失活，从而导致VB6 缺乏，引起得神经损害。
异烟酸+乙酰肼 乙酰肼 对肝脏有毒害 可以产生肝坏死
异烟肼灭活过程
是治疗结核的药物，在体内吸收迅速，失 是治疗结核的药物，在体内吸收迅速， 活后排出， 快灭活者， 活后排出，排出快的病人称为快灭活者， 而排出慢的病人称为慢灭活者。研究表明 慢灭活者。 快灭活者肝内乙酰基转移酶的活性较高， 快灭活者肝内乙酰基转移酶的活性较高， 乙酰基转移酶的活性较高 而慢灭活者肝内该酶的活性较低。 而慢灭活者肝内该酶的活性较低。
人群中有两种类型： 人群中有两种类型： 45—80 快灭活者 ( rapid inactivator ) ：半衰期 45 80 min 慢灭活者 ( slow inactivator ) ： 半衰期 2—4.5 hrs 4.5 乙酰化酶缺乏者为慢灭活者： 乙酰化酶缺乏者为慢灭活者：r r 乙酰化酶正常者为快灭活者： 乙酰化酶正常者为快灭活者：R R 杂合子 ： R r 不同种族的人慢灭活者发生率不同： 不同种族的人慢灭活者发生率不同： 埃及人： 埃及人： 83 % 白种人： 白种人： 50 % 黄种人： 黄种人： 10 % - 30 % 爱斯基摩人： 爱斯基摩人： 5 % 灭活速度中等
耐氧化物型 E1fE1f
*无过氧化氢酶症
过氧化氢消毒创面变成棕黑色， 过氧化氢消毒创面变成棕黑色， 且无泡沫产生，称为“黑血病” 且无泡沫产生，称为“黑血病”
过氧化氢酶基因定位与11P13. 过氧化氢酶基因定位与11P13. 有五种不同的过氧化氢酶缺乏症变异型。 有五种不同的过氧化氢酶缺乏症变异型。 过氧化氢酶缺乏症变异型 正常基因纯合体 杂合体 异常基因纯合体 酶活性正常 酶活性中等 无酶活性
＋胆碱
呼吸暂停延长
AR，基因全长80kb，定位3q26.1-q26.2。 基因全长80kb 定位3q26.1 q26.2。 80kb， 3q26.1已检出若干种变异型。 已检出若干种变异型。
名称 典型 非典型 沉默型 K变异型 变异型 基因型 E1u E1u E1a E1a E1sE1s E1kE1k 酶活性/% 酶活性/% 60~125 <35 0 55 66 反应时间 正常 延长 延长 不延长 不延长 发生率 96/100 1/3500 ~1/10万 万 ~1/15万 万 1/100
快灭活者（RR）容易发生异烟肼肝炎。 快灭活者（RR）容易发生异烟肼肝炎。因为异烟 肼在肝脏内会被N 乙酰基转移酶乙酰成为乙酰 肼在肝脏内会被N－乙酰基转移酶乙酰成为乙酰 异烟肼，再进一步被降解为异烟酸和乙酰肼， 异烟肼，再进一步被降解为异烟酸和乙酰肼，后 者在肝脏内又形成乙酰作用物质，进而导致肝组 者在肝脏内又形成乙酰作用物质， 织坏死。而快失活者肝内有较多乙酰异烟肼， 织坏死。而快失活者肝内有较多乙酰异烟肼，易 产生较多的乙酰肼而导致异烟肼肝炎。 产生较多的乙酰肼而导致异烟肼肝炎。 慢灭活者（rr）体内过高的异烟肼浓度有两个效应： 慢灭活者（rr）体内过高的异烟肼浓度有两个效应： 异烟肼可与VitB 发生化学反应生成异烟腙， 1）异烟肼可与VitB6发生化学反应生成异烟腙，导 VitB6缺乏 缺乏； 致VitB6缺乏； 异烟肼能抑制苯妥英钠羟化酶活性。 2）异烟肼能抑制苯妥英钠羟化酶活性。
第10章 10章
药物遗传学
药物遗传学 (pharmacogenetics)
是生化遗传学的 一个分支，它是研究 一个分支， 遗传因素对药物代谢 动力学的影响，尤其 动力学的影响， 是在发生异常药物反 应中的作用。 应中的作用。
用药原则： 用药原则：因人而异 特应性 (idiosyncracy)：群体中，不同个体对某一 ：群体中， 药物产生的反应可能是不同的， 药物产生的反应可能是不同的，甚至可以出现严重 的副作用，这种现象称为个体对药物的特应性 。 的副作用， 特应性产生的原因相当一部分取决于个体遗传背景。 特应性产生的原因相当一部分取决于个体遗传背景。 药物的吸收——分布 分布——代谢 代谢——排泄。此过程中 排泄。 药物的吸收 分布 代谢 排泄 许多环节都与酶和受体的作用有关。 许多环节都与酶和受体的作用有关。
第 2节
药物代谢异常的遗传变异
一、琥珀酰胆碱敏感性
是一种肌肉松弛剂， 琥珀酰胆碱 (succinylcholine) 是一种肌肉松弛剂， 早期作为外科麻醉品使用，他不仅可以使骨骼肌 早期作为外科麻醉品使用， 松弛， 分钟， 松弛，而且可以使呼吸肌短暂麻痹 2—3 分钟，但 极少数人（ 极少数人（1/2000）在用药后呼吸停止可持续一 ） 小时以上， 小时以上，如果不立即进行人工呼吸往往导致死 亡。若立即输血，呼吸可以很快恢复。 若立即输血，呼吸可以很快恢复。
遗传基础： 遗传基础：
G6PD基因定位于：Xq28， Exon，18kb， G6PD基因定位于：Xq28，有13 Exon，18kb，515AA 基因定位于 G6PD缺乏遗传方式： G6PD缺乏遗传方式： XR 缺乏遗传方式 缺乏由基因突变产生，其变异型可以达400 G6PD 缺乏由基因突变产生，其变异型可以达400 多种，我国有300多种。 300多种 多种，我国有300多种。 酶活性严重缺乏： 酶活性严重缺乏： 酶活性中度-严重缺乏： 酶活性中度-严重缺乏： 酶活性轻度缺乏： 酶活性轻度缺乏： 检测不到酶的活性 10%10%-60% ﹥ 60 %
为什么？ 为什么？
琥珀酰胆碱敏感性（AR） 琥珀酰胆碱敏感性（AR）
（Eu、Ea、Es、Ef 、EK） 基因
伪胆碱酯酶
CH2-COOH-胆碱 CH2-COOH-胆碱 琥珀酰胆碱 (有活性） CH2-COOH CH2-COOH-胆碱 琥珀酰单胆碱 （无活性） CH2-COOH CH2-COOH 琥珀酸
G6PD 缺乏症患者禁用的药物
抗疟药：伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹、 抗疟药：伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹、氨苯砜 磺胺类：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、TMP磺胺类：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、TMP-SMZ 等 砜类药：氨苯砜、 砜类药：氨苯砜、普洛明 止痛药：阿司匹林、非拉西丁、安替比林 止痛药：阿司匹林、非拉西丁、 杀虫药：萘酚、锑波酚、 杀虫药：萘酚、锑波酚、来锐达唑 (nitridazole) 抗菌药：喹诺酮、硝基呋喃类、氯霉素、对氨基水杨酸、 抗菌药：喹诺酮、硝基呋喃类、氯霉素、对氨基水杨酸、黄连素 局麻药：苯佐卡因、利多卡因、普鲁卡因、 局麻药：苯佐卡因、利多卡因、普鲁卡因、丙胺卡因 其 他：蚕豆、丙磺舒、bal、奎尼丁、亚硝酸和硝酸化合物、大 蚕豆、丙磺舒、bal、奎尼丁、亚硝酸和硝酸化合物、 量的维生素K 量的维生素K等
G6PD变异型分类： 变异型分类： 变异型分类
Ⅰ类：酶活性严重缺乏（活性＜10%），伴有非 酶活性严重缺乏（活性＜10%）， ），伴有非 代偿性慢性溶血 特点：无诱因， 特点：无诱因，反复出现慢性溶血 Ⅱ类：酶活性中度或显著缺乏（活性＜60%）， 酶活性中度或显著缺乏（活性＜60%）， 表现代偿性溶血性贫血 特点：在诱因作用下， 特点：在诱因作用下，才诱发急性溶血 Ⅲ类：酶活性轻度降低或升高（活性60～150%， 酶活性轻度降低或升高（活性60 150%， 60～ >150%） 或>150%）表型基本正常
第一节
药物反应的遗传基础
药物摄入机体后面经过吸收、分布、 药物摄入机体后面经过吸收、分布、 与细胞相互作用发生药效，经过生物 与细胞相互作用发生药效， 转化后而排出。 转化后而排出。 这一过程与酶、 这一过程与酶、受体的作用密切相关
药物的代谢过程： 药物的代谢过程：
药物
大 部 分 膜蛋白转运 膜蛋白转运
结构基因
吸收
与血清蛋白结合运输 血清蛋白结合运输
与靶细胞（受体）相互结合 与靶细胞（受体）相互结合
一系列酶 一系列酶促反应
生物转化（降解、解毒-------） 生物转化（降解、解毒-------） 排泄
药物的吸收: 药物的吸收: 一些药物的吸收需借 助膜蛋白的转运， 助膜蛋白的转运，若膜蛋白异常就 会影响药物吸收。 会影响药物吸收。 药物的分布： 药物的分布：许多药物在血液中与 特殊的血浆蛋白结合， 特殊的血浆蛋白结合，输送至身体 各处。 各处。血浆蛋白的异常会影响药物 在体内的分布。 在体内的分布。
2 GSH + H2O2
GSH 过氧化物酶
GSSG + H2O 2 GSH + NADP+ 5-磷酸核酮糖 磷酸核酮糖
NADPH
GSSG + NADPH +
H+
GSH 还原酶
G6PD
葡萄糖
NADP
葡萄糖酸-6-磷酸 葡萄糖酸 磷酸
NADPH
6PGD
NADP
葡萄糖-6-磷酸 葡萄糖 磷酸 GR 谷胱甘肽还原酶 果糖-6-磷酸 果糖 磷酸 GSSH GSH 核酸 代谢
G6PD 缺乏症的分布： 缺乏症的分布：
本病呈现世界性分布， 本病呈现世界性分布，但是比较集中于热带及亚 热带。据估计全球患者达2亿人以上。 热带。据估计全球患者达2亿人以上。 我国主要分布在黄河流域以南各省， 我国主要分布在黄河流域以南各省，尤其是以广 广西、海南、贵州、云南、四川的发生率较高。 东、广西、海南、贵州、云南、四川的发生率较高。