重复经颅磁刺激治疗阿尔茨海默病的应用进展

重复经颅磁刺激治疗阿尔茨海默病的应用进展

黄娜雁;宋鲁平;童志前;魏翠柏;吕继辉

【摘要】重复经颅磁刺激(rTMS)是一种无痛、无创的皮层刺激方法.rTMS可以通

过调节神经可塑性、脑网络,以及神经递质、营养因子等多种途径改善阿尔茨海默

病患者的认知功能和精神行为症状.

【期刊名称】《中国康复理论与实践》

【年(卷),期】2019(025)003

【总页数】6页(P261-266)

【关键词】阿尔茨海默病;重复经颅磁刺激;认知;精神;行为;综述

【作者】黄娜雁;宋鲁平;童志前;魏翠柏;吕继辉

【作者单位】北京老年医院精神心理二科,北京市100095;首都医科大学北京脑重

大疾病研究院阿尔茨海默病研究所,北京市100069;中国康复研究中心北京博爱医

院神经内科,北京市100068;首都医科大学北京脑重大疾病研究院阿尔茨海默病研

究所,北京市100069;首都医科大学宣武医院神经内科,北京市100053;北京老年医

院精神心理二科,北京市100095;首都医科大学北京脑重大疾病研究院阿尔茨海默

病研究所,北京市100069

【正文语种】中文

【中图分类】R749.1

阿尔茨海默病(Alzheimer "s disease,AD)是一种进行性中枢神经系统退行性疾病，

临床主要表现为认知功能障碍和精神行为异常，导致患者日常生活能力下降[1]。

随着人口老龄化，AD患病率逐渐增高[2]。目前对AD尚无特效药物，常用的改善认知功能和抗精神病药物作用有限，且副作用常见，一些患者无法耐受[3]。探索

安全、无创、有效的非药物疗法是近年来研究热点之一。

经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)是一种无痛、无创的皮层刺激方法，通过脉冲磁场诱发一定强度的感应电流作用于脑组织，使神经细胞去极化，产生诱发电位而起到治疗效果[4]。

1985年，Barker等研制出第一台经颅磁刺激仪并将其应用于人体。几年后，在TMS基础上发展出一项新的神经电生理技术——重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimu-lation,rTMS)，它的优点是在神经元不应期也能进

行刺激，通过调节刺激频率，可以改变大脑皮质兴奋性，调节神经可塑性和脑网络[5]。目前，rTMS已应用于神经科学的基础和临床研究及疾病的诊治等方面，如

癫痫、AD、脑卒中、抑郁症和慢性神经病理性疼痛等[5]。国内外研究均显示，rTMS能改善AD患者的认知功能或缓解其精神症状。

1 rTMS治疗AD的现状

rTMS按刺激频率可分为两种，即高频刺激(＞1 Hz)和低频刺激(≤1 Hz)。通常认为，高频rTMS对脑皮质有兴奋作用，低频有抑制作用。其他治疗参数如刺激部位、强度和时间等也可以影响治疗效果，现有的研究还不足以形成公认最佳的治疗参数。多数研究观察高频rTMS改善AD患者的认知功能，仅有少数研究观察rTMS对精神症状的影响。刺激部位包括前额叶背外侧(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)，该区域对记忆及执行控制功能起重要作用；Broca区和Wernicke区，这两个区域与语言功能有关；额下回(inferior frontal gyrus,ⅠFG)是情绪与认知控制回路的关键脑区；顶叶躯体感觉联合皮层(parietal somatosensory association cortex,pSAC)与空间和地理定向能力有关[1]；可运

用神经导航系统或MRⅠ进行辅助定位。

1.1 rTMS对AD认知功能的作用

Cotelli等[6]发现，在AD患者执行图片命名任务时，对其左侧或右侧DLPFC施

予20 Hz、90%运动阈值(motor threshold,MT)的rTMS，能提高动作命名准确率，但对物体命名作用不大。随后，他们针对不同阶段AD患者进行研究[7]，发

现接受rTMS的中重度AD患者执行图片命名任务的动作、物体命名成绩均有提高，但轻度AD患者只有动作命名成绩提高，这可能与“天花板效应”有关。

Cotelli等[8]进一步研究发现，接受rTMS后，AD患者听理解能力较基线期明显

改善，治疗效果至少持续8周，但命名成绩并无明显提高，这与之前的研究结果

不同，可能与rTMS的效应持续时间有关；患者的记忆和执行功能表现没有变化；rTMS治疗4周与2周的疗效无明显差异。研究者认为，rTMS作用于DLPFC可

以提高AD患者的部分语言功能，它通过改善特定的语言领域而不是整体认知过程来达到治疗效果。Devi等[9]发现，rTMS治疗后，AD患者波士顿诊断性失语症

测验(Boston Diagnostic Aphasia Examination,BDAE)中口语和非口语能力均比基线期提高，随访4周仍有疗效；任务态功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,f MRⅠ)提示 Broca区活化升高，支持rTMS对AD患者语言功能有一定长期效应。

Ahmed等[10]和吴越等[11]还研究了不同频率rTMS对AD患者认知功能的影响。Ahmed等[10]发现，高频(20 Hz)rTMS治疗组，简易精神状态检查(Mini-Mental State Examination,MMSE)、工具性日常生活能力量表(Ⅰnstrumental Activity

of Daily Living,ⅠADL)和老年抑郁量表(Geriatric Depression Scale,GDS)成绩均优于伪刺激组，且能维持24周，而低频组(1 Hz)的成绩与伪刺激组无明显差异。

吴越等[11]的研究显示，rTMS治疗后，高频组和低频组阿尔茨海默病评价量表-

认知分量表(Alzheimer Disease Assessment Scale-cognition,ADAS-cog)、语

言因子分、记忆因子分、事件相关电位及脑电图均明显改善，但高频组优于低频组。Eliasova等[12]发现，高频rTMS刺激右侧ⅠFG不仅可以提高AD源性轻度痴呆

患者和遗忘性轻度认知障碍(amnestic mild cogniti ve impairment,aMCⅠ)患者

的注意力和心理运动速度，执行功能也有所改善。李如玉等[13]的研究也表明，高频rTMS有助于改善AD患者的认知功能，且安全性较好。

1.2 rTMS联合认知训练(cognitive training,COG)在治疗AD中的应用

Meta分析显示[14]，单独认知训练增强AD患者认知功能的作用有限，如与rTMS结合，能更大程度地加强认知康复的疗效，这也符合目前AD综合康复的理念[15]。Bentwich等[16]进行rTMS-COG联合方案的研究，对Broca区、Wernicke区、双侧DLPFC和双侧pSAC等6个脑区进行rTMS刺激，每次3个脑区，并联合对应刺激脑区的认知训练。他们最初的小样本研究发现[16]，AD患者治疗后ADAS-cog和临床总体印象量表(Clinical GlobalⅠmpression of Change,CGⅠC)成绩均较基线期改善，但MMSE、ADAS日常生活能力分量表、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)和神经精神问卷(Neuropsychiatric Ⅰnventory,NPⅠ)评分无显著性差异。Rabey等[17]随后进

行的随机双盲对照研究结果相似。对轻中度AD患者予rTMSCOG治疗6周，80%患者认知功能得到改善，60%患者ADAS-cog成绩改善＞2分，疗效至少维持9

个月，有些达1年，且安全性较好[18]。Lee等[19]用相同的rTMS-COG方案进

行研究，表明rTMS-COG治疗6周可以改善轻度或中度AD患者的ADAS-cog、MMSE和CGⅠC成绩；轻度AD患者效果更好，尤其在语言和记忆方面。Nguyen等[20]的研究显示，5周rTMS-COG可明显改善AD患者的ADAS-cog 成绩，但6个月后回到基线水平，而对淡漠评分和依赖性评分的改善能维持到6

个月后的随访。Zhao等[21]的研究显示，AD患者接受rTMS-COG治疗6周后，ADAS-cog、MMSE和听觉词语测试(AuditoryⅤerbal Learning Test,AⅤ-LT)成

绩均优于基线期；轻度AD患者蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)成绩也有改善。该研究中，轻度AD患者在语言和记忆功能方面的进步比中度AD患者大，提示rTMS-COG对轻度AD的疗效更好。

以上的这些研究(表1)表明，强度80%～110%MT、频率10～20 Hz的rTMS作用于DLPFC、ⅠFG、Broca区和Wernicke区等脑区，有助于改善AD患者的认知功能，高频rTMS的疗效优于低频。这些研究的rTMS方案多设为每周2次或每周5次，最长治疗时间达4.5个月，均表现出较好的安全性，疗效能维持一定时期；联合认知训练可发挥更大作用。但还需大样本研究证实。

表1 rTMS改善AD患者认知功能的研究注：a.刺激部位为Broca区、Wernicke 区、双侧DLPFC和双侧pSAC，每次刺激3个脑区，频率10 Hz，对Broca区和DLPFC的刺激强度为90%MT，Wernicke区和pSAC区刺激强度为110%MT，并结合对应脑区的认知训练，包括语法任务(Broca区)、词汇理解和分类任务(Wernicke区)、命名及空间记忆任务(左右侧DLPFC)和空间注意任务(左右侧pSAC)n 研究者Cotelli等[6]时间2006年诊断AD样本来源意大利社区15对照方法伪刺激主要结果动作命名准确率提高Cotelli等[7]2008年AD 意大利社区24干预方法执行图片命名任务过程中予rTMS(左右侧DLPFC，20 Hz，90%MT)执行图片命名任务过程予rTMS(左右侧DLPFC，20 Hz，90%MT)伪刺激Cotelli等[8]2011年AD 意大利社区10rTMS(左侧DLPFC，20 Hz，100%MT，每周5次)4周中重度AD患者动作和物体命名准确率均提高，轻度AD患者只有动作命名改善听理解能力提高，疗效至少维持8周Bentwich 2011年AD 8 2周伪刺激后2周rTMS无等[16]以色列记忆门诊6周(5次/周)+3个月(2次/周)的rTMS-COGa Ahmed等[10]2012年AD 埃及医院45伪刺激Rabey等[17]2013年轻中度AD以色列医院15 rTMS(左右DLPFC，高频组20 Hz，低频组1 Hz，100%MT)5 d 6周(5次/周)+3个月(1次/2周)rTMSCOGa伪刺激Devi等

[9]2014年AD 美国养老院12rTMS(左右侧DLPFC，10 Hz和15 Hz，100%MT，每周2次)2周无Eliasova 2014年捷克医院10等[12]吴越等[11]2015年轻度

AD/aMCⅠ轻中度AD中国江苏医院82 rTMS(右侧ⅠFG和颞上回，10 Hz，

90%MT)2 d rTMS(左右侧DLPFC，高频组20 Hz，低频组1 Hz，80%MT，每周5次)4周vertex区同参数rTMS伪刺激Rabey等[18]2016年轻中度AD以色列诊所306周(5次/周)rTMS-COGa 无Lee等[19]2016年韩国医院266周(5次/周)rTMS-COGa 伪刺激Nguyen等[20]2017年轻中度AD AD 法国医院10无Zhao等[21]2017年中国山东医院30伪刺激李如玉等[13]2017年轻中度AD AD 中国黑龙江医院60 5周rTMS(Broca区、Wernicke区、双侧前额叶和双侧顶叶，10 Hz，100%MT，每周5次)-COG 6周rTMS(顶叶P3/P4区和后颞叶T5/T6区，20 Hz，每周5次)-COG 8周rTMS(左右侧DLPFC，20 Hz，100%MT，每周5次)伪刺激ADAS-cog成绩在治疗第6周和4个半月均改善约4分，CGⅠC也明

显改善高频组在MMSE、ⅠADL、GDS方面明显改善，低频组未见明显疗效ADAS-cog成绩在治疗第6周和4个半月改善3.76分和3.52分，CGⅠC也明显改善BDAE口语和非口语能力均提高，任务fMRⅠ提示Broca区活化升高，疗效至少维持4周刺激右侧ⅠFG后连线测试A和B部分成绩提高高频组和低频组ADAS-cog、语言因子分、记忆因子分、事件相关电位及脑电图均明显改善，高频组优于低频组80%患者认知功能改善，60%患者ADAS-cog成绩改善＞2分，疗效至少维持9个月ADAS-cog、MMSE和CGⅠC评分提高，轻度AD疗效更好ADAS-cog成绩改善，但6个月回到基线值；淡漠评分和依赖性评分改善，维持

到随访6个月后ADAS-cog、MMSE和AⅤLT成绩改善，轻度AD患者MoCA

成绩也改善MMSE、MoCA和ADAS-cog评分改善

1.3 rTMS对AD精神行为症状的作用

rTMS对AD患者精神行为症状的作用报道较少。Ahmed等[10]发现，高频

rTMS治疗后，AD患者GDS评分改善；Nguyen等[20]的研究显示，rTMS-COG可改善AD患者淡漠评分，疗效持续至6个月后的随访。但Bentwich等[16]和Rabey等[17]的研究结果显示，rTMS-COG治疗前后，患者HAMD和NPⅠ

评分无显著性差异。吴越等[22]对伴有精神行为症状的AD患者予rTMS，AD病

理行为评分表(Behavioral Pathology in Alzheimer "s Disease,BEHAⅤE-AD)、Cohen-Mansfield 激越问卷(Cohen-Mansfield Agitation Ⅰnventory,CMAⅠ)

评分改善，随访1个月疗效稳定；但认知和生活功能无明显变化。他们的另一项

研究显示[23]，在常规药物治疗的基础上结合rTMS辅助治疗，AD患者的认知功能和精神行为改善程度更大。吴越等[24]还探索了高频(10 Hz)和低频(1 Hz)rTMS 对AD精神行为症状的影响，结果表明，高频rTMS对精神行为症状有明显缓解作用，同时还能改善其认知功能，低频rTMS也有一定疗效。刘新等[25]也发现，rTMS治疗对轻中度AD患者的精神行为症状及注意和执行功能有益。

以上多数研究(表2)显示，10 Hz或20 Hz高频rTMS可在一定程度上改善AD患者的淡漠、抑郁和激越等精神行为症状，而低频rTMS的疗效似乎不明显。这些

研究的刺激强度为80%～110%MT，刺激部位多选择DLPFC和额叶，治疗时间5 d～5周，疗效可在治疗结束后持续一段时间。这些研究样本量均较小，需进一步

研究rTMS对AD精神行为症状的作用。

2 可能机制

2.1 大脑皮质兴奋性和神经可塑性

神经元通过突触相互联系，形成神经通路。突触具有可塑性，包括长时程增强(long term potentiation,LTP)和长时程抑制(long term depression,LTD)，它们

均能选择性修饰行使功能的突触，使突触连接增强或减弱，因而贮存大量信息，被认为是学习和记忆的神经基础[26]。目前研究认为，高频rTMS对皮质有兴奋作用，可以引起兴奋性突触后电位变化，产生LTP效应；低频rTMS对皮质有抑制作用，

可以引起抑制性突触后电位变化，产生LTD效应[27]。这可能是其发挥治疗作用的机制之一。

2.2 脑网络

默认网络(default mode network,DMN)、中央执行网络(central-executive network,CEN)和突显网络(salience network,SN)共同参与执行控制、决策、工作记忆和其他高水平认知活动[28]。正常老化和AD患者的DMN、CEN和SN连接失调，导致认知功能衰退[29]。影像学研究也表明，AD的发病机制可能与多个脑网络损害有关[30]。rTMS可能通过对脑网络的调控作用[5]改善AD患者的认知功能和情绪，但还有待深入研究。

2.3 神经营养物质和神经递质

脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)和神经生长因子(nerve growth factor,NGF)等神经营养物质在神经元的修复、分化、生长发育以及调节神经应答中起重要作用[31]。有基础研究发现[32-33]，AD模型鼠海马区予外源性神经营养物质注射，可以明显减轻空间记忆损伤。但外源性神经营养物质难以通过血脑屏障，临床应用受限[34]。另外，AD患者的精神行为症状可能与乙酰胆碱、多巴胺、谷氨酸、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)等多种神经递质功能异常有关[35]。

表2 rTMS改善AD患者精神行为的研究研究者n吴越等[22]时间2011年诊断AD样本来源中国江苏医院32对照方法无结果BEHAⅤE-AD、CMAⅠ评分改善Ahmed 2012年AD 埃及医院45伪刺激等[10]吴越等[23]2015年AD 中国江苏医院54吴越等[24]2017年AD 中国江苏医院72常规药物和伪刺激伪刺激刘新等[25]2017年中国四川医院22伪刺激高频组MMSE、ⅠADL、GDS评分改善，低频组未见明显疗效BEHAⅤE-AD和ADAS-cog改善程度更大高频组BEHAⅤE-AD和MMSE改善程度更大，低频组也有一定疗效NPⅠ评分改善Nguyen 2017

年轻中度AD AD 法国医院10无等[20]干预方法rTMS(左前额叶，10 Hz，110%MT，每周5次)2周rTMS(左右DLPFC，高频组20 Hz，低频组1 Hz，100%MT)5 d常规药物结合rTMS(左DLPFC，20 Hz，80%MT，每周5次)4周rTMS(左右DLPFC，高频组10 Hz，低频组1 Hz，80%MT，每周5次)4周rTMS(左DLPFC，10 Hz，100%MT)10 d rTMS(Broca区、Wernicke区、双侧前额叶和双侧顶叶，10 Hz，100%MT，每周5次)-COG 5周ADAS-cog改善，6个月后回到基线水平；淡漠评分和依赖性评分的改善效果能维持到随访6个月后5 Hz rTMS干预可以增加健康鼠和健康人体内的BDNF水平[36]。Tan等[37]发现，鼠脑海马体背侧齿状回注射β-淀粉样物质(β-amyloid,Aβ)后，鼠LTP和空间记忆力严重受损，且BDNF、NGF和海马区N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体水平下降；予1 Hz rTMS治疗14 d，BDNF和NGF水平有所回升，NMDA受体表达上调，LTP和空间记忆也有所改善。Yue等[38]发现，0.5 Hz rTMS可使大鼠海马和纹状体内谷氨酸和γ-氨基丁酸增加。在健康受试者中，左侧M1或DLPFC 10 Hz rTMS能使同侧腹外侧壳核或尾状核多巴胺释放增加[39]。健康小鼠前额叶皮层25 Hz rTMS，可调节5-HT，阻断外源性5-HT 升高[40]，提示对情绪障碍的治疗意义。rTMS对脑内神经递质有明显影响，并可持续一段时间，可能是其调节脑功能状态的机制之一。

2.4 Aβ

Aβ由β-位淀粉样前体蛋白裂解酶1(beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1,BACE1)和γ-分泌酶对淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)切割产生[1]。Aβ的聚集和沉积是AD的核心病理过程，它可破坏细胞内钙稳态，引起线粒体结构和功能障碍，激活神经胶质细胞，产生促炎性细胞因子，进而产生神经毒性，促使神经元凋亡[41]。

Huang等[42]发现，1 Hz rTMS可提高AD模型鼠空间学习能力、记忆能力和海

马CA1区LTP，并且减少海马区APP和BACE1。Kim等[43]对暴露于Aβ溶液的海马切片予20 Hz rTMS，发现神经细胞核蛋白水平上升，受损细胞较无刺激组少。

2.5 脑血流和代谢

近年来对AD患者脑血流量和局部脑血流量的研究日益增多。脑代谢降低导致脑血流量降低，而脑血流量降低进一步加重认知功能损伤，两者共同导致认知障碍的发生发展[44]。Guse等[45]发现，高频rTMS可增加刺激区域脑血流量，促进葡萄

糖代谢，提高神经元兴奋性。Devanand等[46]也发现，rTMS可以增加脑血流量及脑皮质代谢水平，促进脑功能恢复。

3 安全性及不良反应

rTMS是一种非侵入性技术。以上研究均未出现严重不良反应，仅个别受试者诉短暂轻度头痛和倦怠感[18]；另外，rTMS可能引发癫痫发作和听力损害等副作用[47]。总体来说，在合适的治疗参数下，rTMS是一种相对安全的辅助治疗方法。

4 展望

rTMS治疗AD的研究数量少，样本量小，临床应用仍存在许多局限性：rTMS治

疗参数影响治疗效果，但目前尚未明确适合AD患者的rTMS；研究使用了各种神经心理量表评价疗效，评估方法不一；rTMS对各认知领域功能的影响还需进一步揭示，以其为AD患者制定个性化的刺激方案。

rTMS是一种有前景的AD辅助治疗方法，其个体化、精准化和规范化的应用是未来的研究方向。

[参考文献]

【相关文献】

[1]Pfaff D W.Neuroscience in the 21st Century:from Basic to Clinical[M].New

York:Springer,2013:1255-1288,2953-2969.

[2]Alzheimer "s Association.2016 Alzheimer "s disease facts and figures[J].Alzheimers Dement,2016,12(4):459-509.

[3]Nardone R,Bergmann J,Christova M,et al.Effect of transcranial brain stimulation for the treatment of Alzheimer disease:a review[J].Ⅰnt J Alzheimers Dis,2012,2012:687909.

[4]Siebner H R,Hartwigsen G,Kassuba T,et al.How does transcranial magnetic stimulation modify neuronal activity in the brain?Ⅰmplications for studies of

cognition[J].Cortex,2009,45(9):1035-1042.

[5]Lefaucheur J P,Andre-Obadia N,Antal A,et al.Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)[J].Clin Neurophysiol,2014,125(11):2150-2206.

[6]Cotelli M,Manenti R,Cappa S F,et al.Effect of transcranial magnetic stimulation on action naming in patients with Alzheimer disease[J].Arch Neurol,2006,63(11):1602-1604.

[7]Cotelli M,Manenti R,Cappa S F,et al.Transcranial magnetic stimulation improves naming in Alzheimer disease patients at different stages of cognitive decline[J].Eur J

Neurol,2008,15(12):1286-1292.

[8]Cotelli M,Calabria M,Manenti R,et al.Ⅰmproved language performance in Alzheimer disease following brain stimulation[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2011,82(7):794-797.

[9]Devi G,Ⅴoss H U,Levine D,et al.Open-label,short-term,repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with Alzheimer "s disease with functional imaging correlates and literature review[J].Am J Alzheimers Dis Other Demen,2014,29(3):248-255.

[10] Ahmed M A,Darwish E S,Khedr E M,et al.Effects of low versus high frequencies of repetitive transcranial magnetic stimulation on cognitive function and cortical excitability in Alzheimer "s dementia[J].J Neurol,2012,259(1):83-92.

[11] 吴越,徐文炜,刘晓伟,等.不同频率重复经颅磁刺激对阿尔茨海默病患者认知功能的影响[J].实用医学杂志,2015,31(10):1624-1627.

[12] EliasovaⅠ,Anderkova L,Marecek R,et al.Non-invasive brain stimulation of the right inferior frontal gyrus may improve attention in early Alzheimer "s disease:a pilot study[J].J Neurol Sci,2014,346(1-2):318-322.

[13] 李如玉,赵希武,杨海波,等.重复经颅磁刺激治疗老年性痴呆的效果及安全性[J].四川精神卫

生,2017,30(2):140-143.

[14] Sitzer D Ⅰ,Twamley E W,Jeste D Ⅴ.Cognitive training in Alzheimer "s disease:a meta-analysis of the literature[J].Acta Psychiatr Scand,2006,114(2):75-90.

[15] 徐英,沈珍华,苏巍,等.综合康复治疗对早中期阿尔茨海默病患者认知功能的影响[J].老年医学与保健,2014,20(3):173-175.

[16] Bentwich J,Dobronevsky E,Aichenbaum S,et al.Beneficial effect of repetitive

transcranial magnetic stimulation combined with cognitive training for the treatment of Alzheimer "s disease:a proof of concept study[J].J Neural

Transm(Ⅴienn a),2011,118(3):463-471.

[17] Rabey J M,Dobronevsky E,Aichenbaum S,et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation combined with cognitive training is a safe and effective modality for the treatment of Alzheimer "s disease:a randomized,double-blind study[J].J Neural

Transm(Ⅴienna),2013,120(5):813-819.

[18] Rabey J M,Dobronevsky E.Repetitive transcranial magnetic

stimulation(rTMS)combined with cognitive training is a safe and effective modality for the treatment of Alzheimer "s disease:clinical experience[J].J Neural

Transm(Ⅴienna),2016,123(12):1449-1455.

[19] Lee J,Choi B H,Oh E,et al.Treatment of Alzheimer "s disease with repetitive transcranial magnetic stimulation combined with cognitive training:a

prospective,randomized,double-blind,placebo-controlled study[J].J Clin

Neurol,2016,12(1):57-64.

[20] Nguyen J P,Suarez A,Kemoun G,et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation combined with cognitive training for the treatment of Alzheimer "s

disease[J].Neurophysiol Clin,2017,47(1):47-53.

[21] Zhao J,Li Z,Cong Y,et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation improves cognitive function of Alzheimer "s disease patients[J].Oncotarget,2017,8(20):33864-33871.

[22] 吴越,顾君,冷文娟,等.应用重复经颅磁刺激治疗阿尔茨海默病患者精神行为症状的临床研究[J].中国康复医学杂志,2011,26(7):672-673.

[23] Wu Y,Xu W,Liu X,et al.Adjunctive treatment with high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation for the behavioral and psychological symptoms of patients with Alzheimer "s disease:a randomized,double-blind,sham-controlled study[J].Shanghai Arch Psychiatry,2015,27(5):280-288.

[24] 吴越,徐文炜,刘晓伟,等.重复经颅磁刺激对阿尔茨海默病患者精神行为症状及认知功能的影响[J].中华物理医学与康复杂志,2017,39(2):131-135.

[25] 刘新,侯前梅,赵晓琼,等.10 Hz重复经颅磁刺激对轻中度阿尔茨海默病患者的精神行为症状及注意执行的疗效观察[J].川北医学院学报,2017,32(3):376-379.

[26]陈燕.神经元的突触可塑性与学习和记忆[J].生物化学与生物物理进展,2008,35(6):610-619.

[27] Pilato F,Profice P,Ranieri F,et al.Synaptic plasticity in neurodegenerative diseases evaluated and modulated by in vivo neurophysiological techniques[J].Mol

Neurobiol,2012,46(3):563-571.

[28] Chand G B,Wu J,HajjarⅠ,et al.Ⅰnteractions of the salience netwo rk and its subsystems with the default-mode and the central-executive networks in normal aging and mild cognitive impairment[J].Brain Connect,2017,7(7):401-412.

[29] Zhou J,Greicius M D,Gennatas E D,et al.Divergent network connectivity changes in behavioural variant frontotemporal dementia and Alzheimer "s

disease[J].Brain,2010,133(Pt 5):1352-1367.

[30] Agosta F,Pievani M,Geroldi C,et al.Resting state fMRⅠin Alzheimer "s disease:beyond the default mode network[J].Neurobiol Aging,2012,33(8):1564-1578.

[31] Connor B,Dragunow M.The role of neuronal growth factors in neurodegenerative disorders of the human brain[J].Brain Res Brain Res Rev,1998,27(1):1-39.

[32] Nilsson P,Ⅰwata N,Muramatsu S,et al.Gene therapy in Alzheimer "s disease－potential for disease modification[J].J Cell Mol Med,2010,14(4):741-757.

[33] Tian L,Guo R,Yue X,et al.Ⅰntranasal administration of nerve growth factor ameliorate beta-amyloid deposition after traumatic brain injury in rats[J].Brain Res,2012,1440:47-55.

[34] Covaceuszach S,Capsoni S,Ugolini G,et al.Development of a non invasive NGF-based therapy for Alzheimer "s disease[J].Curr Alzheimer Res,2009,6(2):158-170.

[35] 高之旭,盛建华.痴呆病人的行为和精神症状及治疗进展[J].中国神经精神疾病杂

志,2000,26(6):382-383.

[36] Wang H Y,Crupi D,Liu J,et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation enhances BDNF-TrkB signaling in both brain and lymphocyte[J].J Neurosci,2011,31(30):11044-11054.

[37] Tan T,Xie J,Liu T,et al.Low-frequency(1 Hz)repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)reverses Abeta(1-42)-mediated memory deficits in rats[J].Exp Gerontol,2013,48(8):786-794.

[38] Yue L,Xiao-lin H,Tao S.The effects of chronic repetitive transcranial magnetic stimulation on glutamate and gamma-aminobutyric acid in rat brain[J].Brain

Res,2009,1260:94-99.

[39] Strafella A P,Paus T,Fraraccio M,et al.Striatal dopamine release induced by repetitive transcranial magnetic stimulation of the human motor cortex[J].Brain,2003,126(Pt

12):2609-2615.

[40] Kanno M,Matsumoto M,Togashi H,et al.Effects of acute repetitive transcranial magnetic stimulation on extracellular serotonin concentration in the rat prefrontal

cortex[J].J Pharmacol Sci,2003,93(4):451-457.

[41]Koffie R M,Meyer-Luehmann M,Hashimoto T,et al.Oligomeric amyloid beta associates with postsynaptic densities and correlates with excitatory synapse loss near senile plaques[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2009,106(10):4012-4017.

[42] Huang Z,Tan T,Du Y,et al.Low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation ameliorates cognitive function and synaptic plasticity in APP23/PS45 mouse model of Alzheimer "s disease[J].Front Aging Neurosci,2017,9:292.

[43] Kim D,Yoon Y C,Chae S A,et al.High-frequency magnetic stimulation attenuates beta-amyloid protein 1-42 neurotoxicity in organotypic hippocampal slices[J].Neural Regen

Res,2010,5(18):1365-1372.

[44] Sagare A P,Bell R D,Zlokovic BⅤ.Neurovascular defects and faulty amyloid-beta vascular clearance in Alzheimer "s disease[J].J Alzheimers Dis,2013,33(1):S87-S100. [45] Guse B,Falkai P,Wobrock T.Cognitive effects of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation:a systematic review[J].J Neural Transm(Ⅴienna),2010,117(1):105-122.

[46] Devanand D P,Ⅴan Heertum R L,Kegeles L S,et al.(99m)Tc hexamethyl-propylene-aminoxime single-photon emission computed tomography prediction of conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer disease[J].Am J Geriatr

Psychiatry,2010,18(11):959-972.

[47] 柴宁,王岚,王学义.重复经颅磁刺激治疗阿尔茨海默病的研究进展[J].中华精神科杂

志,2013,46(2):126-128.