药物警戒研究方法简述

比值比（reporting odds ratio, ROR）的计算以及应用 Bayesian 之间结局频率的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因
技术检出信号是该类方法的代表。这些数据发掘技术仍处于 果关联及关联大小的一种观察性研究方法。根据作为观察终
发展阶段，它们在药物安全信号鉴别中的作用还需进一步论 点的事件在研究开始时是否已经发生，可把队列研究分为前
过与从登记处获得的“同质”病人药品暴露的比较，一个疾病 界定值高，则特异度高而灵敏度低。数据发掘方法也不能排
登记可以成为病例对照研究的基础。这种对照研究，可以是 除影响志愿报告的混杂因素。对数据发掘的结果作解释时，
同一“登记”、不同条件下的比较，也可以是与其他“登记”之 要考虑到志愿报告本身可能存在的问题，如不同药物的报告
而形成假说，使 ADR 得到早期警告。同时，目前公认该系统
的现况资料，故又称现况研究或现况调查。同时，又因横断面
是药品上市后 ADR 监测的最简单、最常用的方式；是罕见 研究所用的指标主要是患病率，又称患病率调查[3]。
ADR 唯一的发现方式，也是最经济的方式。因此，志愿报告在
因 此 ，某 一 信 号 ，在 一 段 时 间 内 一 定 人 群 范 围 内 收 集 相
讲坛
Sep.2008，Vol.5 No.9
药物警戒研究方法简述
刘巍 陈易新 （国家食品药品监督管理局药品评价中心，北京 100045）
【摘要】 本文概述目前开展药物警戒常用的研究方法，并分析不同方法的优势和缺欠，期望对开展相关工作
起到一定的参考作用。
【关键词】 药物警戒;药物流行病学
药
药物警戒是发现、评价、认识和预防药品不良作用或其 或者社区门诊的专科医生）的记录整理系统。管理部门可能
作者简介：1.刘巍，女，硕士研究生。 研究方向：药品不良反应监测。 通讯作者 E-mail：liuwei@cdr.gov.cn 2.陈易新，女，博士研究生。 研究方向：药品不良反应监测。
19
中国执业药师
有助于药品暴露和特定临床条件下相关影响因素的搜集。通 也应谨慎。应用该技术时应考虑所设的检测信号的界定值，
量足够大，队列研究可以用于某一药品针对特定人群（老人、 4 临床试验
儿 童 、伴 有 并 发 症 的 患 者 、孕 妇）安 全 性 问 题 的 研 究 ，也 可 以
进行分层研究。
当某一显著风险在上市前即被确认，则极有可能在上市 后被要求对这一不良反应的作用机制进行临床研究。对于一
3.3 病例对照研究
注的问题。目前药物警戒常用的研究方法主要是运用药物流 的反应，将此作为允许其上市的一个条件。药物警戒中心应
行病学基本方法，不同方法各有优势，根据具体研究目的可 当确保在规定时间内被收集到的数据和报告，以正确、适宜
选择适合的方法。
的格式被上报。
1 主动监测的方法[1]
相对于被动监测，主动监测会按照既定流程收集所有不 良事件。因此就单个不良事件的报告而言，主动监测比被动 监测更易得到广泛、深入的数据。
（over-ascertainment，即过高地估计药品与不良反应之间的关 或者流行趋势。这些研究也可在病因学分析中用来初步估计
联性）或归因不足（under-ascertainment，即过低地估计药品与 暴露与转归间的相关性。横断面研究对于随着时间推移而暴
不良反应之间的关联性）。因此，在评价志愿报告, 尤其是比 露固定的研究也非常适宜。
报告又可为许多因素左右, 如距离开始上市的时间、药物警 分析。横断面研究的最大缺陷在于不能直接得出暴露与结果
戒相关的管理、媒体的关注以及药物的适应证等等，会导致 间的时间相关性。当能在连续的时间点获取数据时，这种研
报告偏倚，从而影响因果关系的确定，主要表现为归因过度 究方法最适宜检验和验证某种疾病在某一时间点的患病率
些药品，药效学和药代动力学研究即可证明在什么样的剂量
病例对照研究是选择有特定疾病 （或具有某种健康状 下是不良事件的高风险期。基因测定也能够为确定什么样的
证。数据发掘技术通过应用统计方法，检出潜在的供深入评 瞻性与回顾性两类[3]。
价的信号，从而促进了对志愿报告的评价。该技术也已应用
在 队 列 研 究 中 ，人 群 疾 病（或 事 件）危 险 度 是 与 疾 病（或
于鉴别药物相互作用。然而，数据发掘技术不能替代对个例 事件）发生率相伴行的。在整个研究过程中，每一位患者的暴
1.1 标 志 监 测 （固 定 位 点 监 测 ，Sentinel sites） 标志监测是指在固位的监测位点，查阅一定样本的病历
记录或与患者及医生访谈，从而得到较完善和准确的不良事 件数据。监测位点最好选择自愿报告系统覆盖不到的范围， 比如一些特殊疾病的亚群患者。标志监测对于监测那些在固 定专业机构使用的药品（如仅在医院、医护疗养所、血液透析 中 心 等 机 构 使 用 的 药 品）是 最 有 效 的 方 法 ，有 助 于 开 展 针 对 某种药品的重点监测。固定专业机构不仅使用某些特定药品 的 机 会 比 较 集 中 ，而 且 还 能 提 供 用 药 的 人 数 与 频 次 等 ，在 评 价志愿报告时是很有用的基础数据。此外，某些临床机构对 电 脑 化 的 检 验 报 告 中 的 异 常 数 值 的 自 动 检 测 、跟 踪 ，也 是 一 种有效的主动监测系统。标志监测的不足之处主要是，预先 选择的监测位点可能存在偏倚、患者样本量过小、花费过高等。
报告的分析，应用时必须与对个例报告的具体分析相结合。 露情况的资料是明确的。患者可在跟踪期中的某一时间段暴
在应用这一工具评价风险的程度或比较药物的安全风险时， 露于药物而在另一时间段不暴露。因为在随访调查过程中，
20
Sep.2008，Vol.5 No.9
人群的暴露因素是已知，因此队列研究除了可以进行不良事 叉研究（case-crossover design)、单纯病例研究（case only study）。
不良事件数据。单纯的队列研究，可以检测发生率。但是，没 有 对 照 的 队 列 研 究 无 法 提 供 关 联 性 的 证 据 。 然 而 ，对 于“ 加 强”信号，尤其是罕见的信号是非常有用的。
tional Studies）
各种传统的流行病学方法是不良事件评价的一个重要 组成。大量的观察性研究设计，对于来自自发报告或者系列
件相关风险研究外，还可以通过此研究了解不良事件的发生 率。在许多药品暴露的队列研究中，通常是将同一人群在不 同阶段（如药品使用和跟踪随访）的情况进行对比。在队伍研 究中，利用相同数据还可以对多个不良事件进行研究。但是， 这种研究方式的局限性主要在于研究对象的数量，可能很难 募集到足够数量的使用同一药品的患者，同时对于非常罕见 不良事件的研究也不适宜。和病例对照研究一样，队列研究 的入选对象个人信息的采集，可以通过大型的自动数据库， 或者手头现有的为某项研究所收集的数据。此外，如果样本
2 被动监测（Passive surveillance）
病 例 的“ 信 号 ”验 证 是 十 分 有 用 的 。 这 些 研 究 设 计 的 大 部 分 类 型 是 横 断 面 研 究 、病 例 对 照 研 究 和 队 列 研 究（回 顾 性 和 前
药
自愿报告（spontaneous reporting）是医务人员、其他专业 瞻性）。
物
他任何与药物相关问题的科学和活动。药物警戒的重要意义 在方案制定阶段就开始参与，也可能是监测开始时被告知。
警
不言而喻，其发展日益受到监管部门、药品生产经营者、研究 此外，对于某些药品在进行上市申请时，管理部门可以在许
戒
者的关注，尤其药物警戒具体的研究和操作方法成为大家关 可时，强制要求处方此药品的医生，必须上报严重或非预期
事件后由英国统计学家首先提出来并正式开始在英国实施。 在 开 展 处 方 事 件 监 测 时 ，患 者 的 个 人 信 息 可 能 来 源 于“ 电 子 处方数据库”或“医疗保险索赔系统”。每一个开具处方的医 生，或者患者在拿到结果之前，都会被进行问卷调查。通过处 方监测，可以从医生和患者处搜集到更多有关不良事件的详 细信息，如病人的统计信息、治疗适应证、疗程、剂量、临床事 件、服药间隔等内容。相对于前瞻性队列研究，PEM 的费用较 低；不影响医生处方习惯和处方药品，偏倚性小；可以研究潜 伏期较长的 ADR，据推测，采用这种方法可以发现发生率为 1/1 000～1/3 000 的 ADR。处方事件监测也同样存在局限性： 研究的可信性取决于医生绿卡的回收率，研究药品的范围必 须局限在医院等。
药物上市后的安全问题的发现中起着重要的作用。但由于不
关 数 据 ，按 照 暴 露 或 者 疾 病 状 态 进 行 分 类 ，就 构 成 了 一 个 横
能 获 知 用 药 人 群 的 总 数 ，同 时 存 在 漏 报 的 问 题 ，因 而 志 愿 报
断面研究。该研究类型是用来汇集数据以进行研究或病因学 告无法计算发生率，此外志愿报告提供的数据往往不完整,
照药物时应谨慎[2]。
3.2 队 列 研 究 （Cohort study）
近年已使用系统的数据发掘方法来评价数据库中的志
队列研究，是将人群按是否暴露于某种可疑因素及其暴
愿报告。报告比例比（proportional reporting ratio, PRR）与报告 露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组
1.4 登 记 （注 册 ，Registries） 所谓登记（注册）就是建立具有相同特性病人的名录。相
同特性是指同一疾病或特定暴露，即疾病登记或暴露登记、 药品登记。这两种形式的登记，只是在患者数据类型上存在 差异，采用前瞻式标准问卷调查时，都能得到相关信息。
疾 病 登 记（例 如 血 液 恶 液 质 、严 重 皮 肤 反 应 、先 天 畸 形）
3.4 其他新的设计方法 一些新的设计研究方法，包括自我控制病例序列
（self-controlled case series）、病例交叉（case-crossover）和病例 时 间 控 制（case-time-control）研 究 等 ，往 往 仅 需 要 病 例 中 的 一 个样本，即可对速发事件与间断使用某一药品进行关联性评 价。在这些设计中，通常采用这些病例以往使用该药的信息 作为对照。这些设计的一个重要优势在于，对于每一个个体， 混杂变量不变，可以自动匹配。
间的比较。
率本来就可能有极大的差异，志愿报告又存在许多与生俱有
暴露（药品）登记力图阐述使用某种或某类药品的人群， 的偏倚，志愿报告也并不一定确实。此外，没有发Βιβλιοθήκη Baidu信号并不
以确定是否该药物对患者有特定的影响。也有部分暴露（药 能说明没有问题。
品）登记是研究在特殊人群中的药物暴露。使用标准化的调
查问卷，可以对患者进行跟踪随访，并开展队列研究以收集 3 比 较 观 察 性 研 究 （Comparative Observa-
方法。
它是描述流行病学中应用最为广泛的方法。因为所获得的描
志愿报告系统监测的范围广泛，包括上市后的所有药
述性资料是在某一时点或在一个较短时间区间内收集的，所
品，且没有时间的限制；参与人员多，不受时间、空间的限制， 以它客观地反映了这一时点的疾病分布以及人们的某些特
是 ADR 的主要信息源；可以及早发现潜在的 ADR 信号，从 征与疾病之间的关联。由于所收集的资料是调查当时所得到
1.2 集 中 监 测 系 统 （Intensive Monitoring Schemes） 集 中 监 测 系 统 是 一 个 在 指 定 领 域（例 如 ，以 医 院 为 单 位
1.3 处 方 事 件 监 测 （Prescription Event Monitoring，PEM） 处方事件监测是主动药物警戒监测的一种方法，反应停
物
人员或消费者将在临床实践过程中可疑的 ADR 报告 给 药 3.1 横 断 面 研 究 （cross-sectional study）
警
品生产、经营企业、ADR 监测专业机构、药品监督管理部门。
横断面研究是在某一特定时间对某一定范围内的人群，
戒
目前，WHO 国际药物监测合作中心的成员国大多采用这种 以个人为单位收集和描述人群的特征以及疾病或健康状况。