尿毒症毒素研究进展-(06-5)_郑法雷

尿毒症毒素的研究进展与认识局限性

中国医学科学院中国协和医科大学 北京协和医院肾内科郑法雷

一．目前对尿毒症毒素的认识：局限性与新思路

在肾衰患者体内积聚、并具有引起尿毒症毒性作用的物质，称为尿毒症毒素。

凡被称为尿毒症毒素的物质，应符合以下几个标准：（1）该物质的化学结构、理化性质及其在体液中的浓度必须认知；（2）在尿毒症患者体内该物质的浓度显著高于正常；（3）高浓度的该物质与特异的尿毒症临床表现相关，而体内该物质浓度降至正常时则尿毒症症状、体征应同时消失；（4）在其浓度与尿毒症患者体内浓度相似时，动物试验或体外实验可证实该物质对细胞、组织或观察对象产生类似毒性作用。

尿毒症毒素的分类有多种方法。其中最常用的分类方法，是根据尿毒症毒素分子量的大小来分类，据此可将尿毒症毒素分为小分子物质（分子量<500）、中分子物质（分子量500~10000左右）和大分子物质（分子量>10000），该分类方法目前仍然被多数学者所采用（见表1）。

如根据毒素是否与蛋白结合的性质不同，可将其分为“蛋白结合毒素”、“非蛋结合的毒素”。长期以来人们对“蛋白结合毒素”认识不足，重视不够，而且透析治疗效果欠佳；近年，对“蛋白结合毒素”的研究得到加强，治疗效果也有改进。

二．低分子尿毒症毒素

磷：磷潴留能抑制肾脏1-α羟化酶的活性和1，25(OH)

2D

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的的合成，减少骨钙

释放及降低血钙水平，从而导致PTH分泌增加。近年研究表明，高磷血症对甲状旁腺还具有直接刺激作用，高磷可使甲状旁腺转化生长因子α（TGF-α）表达增加，刺激甲状旁腺细胞增殖及甲状旁腺激素（PTH）分泌增多。高磷血症可诱导血管平滑肌细胞表型转化，使其具备成骨细胞的特征，并表达骨桥素、骨钙素等而促进血管钙化（该发现被认为具有“里程碑”样的意义）。

H＋与代谢性酸中毒：H＋是调节酸碱平衡、稳定机体内环境必不可少的重要物质，而机体对H＋的需要量也是相对恒定的。当H＋产生过多或排出障碍时，则可能出现代谢性酸中毒。尿毒症患者和多数终末期前(Pre-ESRD)慢性肾衰患者均存在代谢性酸中毒。在部分轻中度慢性肾衰（GFR>25ml/min）患者中发生的高氯血症性代谢性酸中毒，一般为肾小管性酸中毒。代谢性酸中毒可对体内多个系统造成损害。它对蛋白质代谢、钙磷代谢、食欲和消化、红细胞的生成、骨骼发育、肌肉功能、心血管功能、神经系统功能、免疫功能等均可带来有害影响（表2）。因此，大量事实表明，过多的H＋是一种很重要的尿毒症毒素。

尿素和氰酸盐：尿素为蛋白质代谢的主要终产物，分子结构为CO(NH

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)，分子量60，其中含氮46.7%（28/60），故血清尿素氮测定值大约相当于尿素测定值的一半（28/60）。过去人们认为尿毒症的主要症状都是由尿素引起，但后来的研究表明，尿素本身的毒性并不很强；而尿素的代谢物氰酸盐则有较强的毒性。正常时人体内的尿素可转变为氰酸盐，氰酸盐分子通过氨甲酰化被清除，当肾功能损害时，尿素及其代谢产物不能

有效清除，在体内堆积，可导致乏力、头疼、嗜睡、抑郁、瘙痒、恶心、呕吐；氰酸盐升高可引起软弱、悃意、腹泻、肠出血、体温下降、昏迷，氰酸盐在一定程度上抑制中性粒细胞内氧化物的释放，从而干扰了杀灭微生物的功能。由于氨甲酰化的氨基酸（C-AA）没有自由的氨基，与另一个正常氨基酸（F-AA）的羧基结合，引起蛋白质合成障碍，因而是造成尿毒症患者的营养不良的因素之一，也可引起某些物质代谢的障碍，甚至影响组织、器官的功能(如大脑皮质功能、周围神经功能障碍等)。

胍类：胍类化合物（guanidio compounds， GCs）是蛋白质代谢所产生的仅次于尿素的一类物质，包括胍、甲基胍、二甲基胍、肌酐、胍乙酸、胍基琥珀酸和1、3-二苯胍等。甲基胍升高可引起恶心、呕吐、腹泻、贫血、糖耐量降低、血浆纤维蛋白原增高及裂解活性下降、钙吸收减少、胃、十二指肠溃疡和出血、抽搐和意识障碍，还可引起胰腺等分泌减少、红细胞自溶、并对淋巴细胞的DNA合成、Na-K ATP酶活性、钙-ATP酶活性有抑制作用，并能抑制去甲肾上腺素在交感神经突触小泡中运输，因此甲基胍可能为肾衰时交感神经系统病变的原因。胍基琥珀酸可抑制血小板因子-3的活性，抑制ADP诱导的血小板结构的改变，抑制ADP、肾上腺素诱导的继发性的不可逆的血小板聚集，并引起血小板微细结构中的改变。因此胍基琥珀酸可能是引起尿毒症患者凝血障碍的原因之一。最近的研究发现，胍基琥珀酸、甲基胍和肌酐更象一个竞争性的拮抗剂，作用于传导体认知的γ-氨基丁酸受体的位点。

不对称二甲氨酸：不对称二甲氨酸（ADMA）是内皮一氧化氮合成酶（NOS）的内源性抑制物，其分子量为202D。ADMA和其失去生理活性的立体异构体—对称的二甲精氨酸（SDMA）部分地由肾脏排泄。ADMA的活性可被氧化低密度脂蛋白或肿瘤坏死因子- 所抑制。ADMA是NO合成的一个强抑制剂，血ADMA的水平与颈动脉的厚度有明显的相关性，提示ADMA可能是动脉粥样硬化的标志物之一。晚期糖基化终产物和脂质氧化终产物

草酸：尿毒症时血浆中草酸浓度升高，且与尿素氮浓度相一致。由于红细胞中草酸浓度高，故草酸的全血浓度高于其血浆浓度。正常时草酸盐从尿中排出，血液透析可清除草酸，血浆草酸盐水平与抗坏血酸的水平相一致。据报告，大量的盐酸吡哆醇可降低草酸盐水平。由于草酸盐溶解性很低，高浓度的草酸盐可引起草酸钙在软组织沉积及尿路草酸钙结石；肾组织和心肌中也发现有草酸钙结晶。有人报告，在维持性血透患者中，心肌草酸钙沉积可引起充血性心力衰竭，体外实验发现草酸能抑制乳酸脱氢酶的活性。

N-已酰-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸（AcSDKP）: AcSDKP 同肌酐一样属于低分子物质，肾衰患者血中AcSDKP的水平是升高，体内外实验发现它可被血管紧张素转换酶降解，因此其在血中的水平由其产生、血管紧张素转换酶对其降解和肾脏的排泄来决定的。因此用血管紧张素转换酶抑制剂治疗的患者血AcSDKP是明显升高的，与对照组相比可升高4倍，血液透析可使其浓度下降60%。目前已发现AcSDKP是红细胞生成的生理性抑制剂，它通过抑制造血干细胞而抑制红细胞生成，其在血中的堆积可导致红细胞生成素（EPO）的抵抗，肾衰患者血中AcSKDP的水平与其对EPO的需要量成正比。

活性维生素D3抑制物：肾衰时，活性维生素D3的生物活性降低，其原因为尿毒症毒素可造成活性维生素D3的合成减少及维生素 D3受体的活性和浓度下降，表现为抑制着维生素D3受体与DNA纤维素的互变，此外，钙三醇受体的合成在转录部位被抑制，并有明显的钙三醇抵抗。肾功正常时，钙三醇诱导的单核细胞CD14表达是