中药靶向制剂的研究进展

收稿日期:2009-06-21
作者简介:于佳(1980-),女(汉族),山东平度人,硕士研究生,药剂师,主要从事药物调剂工作,Tel .138********,E 2ma il helenyu 0226@ 。

文章编号:1006-2858(2009)S 0-0071-05
中药靶向制剂的研究进展
于　佳,范　青
(大连医科大学附属第二医院药剂科,辽宁大连116027)
摘要:目的对中药靶向制剂研究进行了综述。

方法查阅21篇文献,对靶向制剂的分类与作用特
点,中药靶向制剂的研究进展进行了分别综述。

结果靶向制剂可以选择性地作用于靶组织,并提高其药理作用强度和降低全身的不良反应,是一种比较理想的给药方式。

但中药靶向制剂还处在基础研究阶段,其研究主要是单一有效成分,复方制剂很少。

因为目前的靶向给药系统的设计、制备和质量评价理论适用于单一成分的药物,不适合于成分繁多、理化性质复杂的中药。

因此,应首先选择药味较少、作用显著、著名中药复方来作为中药复方靶向制剂研究的突破口。

结论中药靶向制剂将成为中药制剂的一个重要发展方向。

关键词:中药;靶向制剂;微球;脂质体;乳剂中图分类号:R 96 文献标志码:A
靶向给药是近年来国内外一个重要的开发热点。

靶向制剂的概念是Ehrlichp 在1906年提出
的。

靶向制剂(targeting drug syste m ,T DS )亦称靶向给药系统(targeted drug delivery syste m ,T DD ),系指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而有选择性地定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统[1]
,使靶区药物浓度高于其他
正常组织,达到提高疗效、降低全身不良反应的给
药系统。

靶向制剂最初指狭义的抗癌制剂,随着研究的逐步深入,研究领域的不断拓宽,在给药途径、靶向的专一性与持效性、药物类型和临床运用方面均有突破性进展。

靶向制剂在西药领域已得到广泛的研究和临床应用,但在中药领域还处在基础研究阶段。

本文对中药靶向制剂的研究进行综述。

1　靶向制剂的分类与作用特点
按作用方式[2]
的不同,可以分为:被动靶向制剂(passive targeting p reparati on )、主动靶向制剂(active targeting p reparati on )、物理靶向制剂(physical targeting p reparati on )。

被动靶向制剂指
载药微粒在体内被单核巨噬细胞系统摄取,通过正常生理过程运送至肝、脾等器官,使药物在这些器官富集而发挥作用。

主动靶向制剂是指在被动
靶向制剂的基础上,用修饰的药物载体将药物定向地运送到靶向区浓集而发挥作用。

物理靶向制剂是指用物理化学方法使药物在某个部位发挥作用。

按作用途径的不同,可以分为:口腔给药系统、直肠给药系统、鼻腔给药系统、结肠给药系统、皮肤给药系统及眼给药系统等。

按靶向部位的不同,可以分为:肝靶向制剂、肺靶向制剂、结肠靶向制剂等。

靶向制剂是将药物包裹或嵌入液体、液膜、脂质、类脂蛋白以及生物降解高分子物质中制成微粒、复合型乳剂、脂质体等各种类型的胶体或混悬系统,通过多种给药方式给药后,这些微粒选择性的聚集于肝、脾、淋巴部位释放而发挥疗效。

靶向制剂可以提高药物的溶出度和稳定性,增加药物对靶区的指向性,降低对正常细胞的毒性,使药物具有药理活性的专一性,减少剂量,提高药物的生物利用度,适于临床运用。

2　中药靶向制剂的研究进展
211　中药微乳靶向制剂
微乳(m icr oe mulsi on )是由油相、水相、乳化剂及助乳化剂在适当比例自发形成的一种透明或半透明、低黏度、各向同性且热力学稳定的油水混合系统。

其作为药物载体可用于口服液体制剂、经皮给药制剂、黏膜给药制剂和注射剂。

第26卷增刊2009年7月
沈　阳　药　科　大　学　学　报
Journal of Shenyang Phar m aceutical U niversity
V ol 126Supp l .
Jul 12009p 1071
21111　口服液体微乳制剂
由于微乳表面张力较低,易通过胃肠道的水化层,所以药物能直接和胃肠道上皮细胞接触,促进药物吸收,提高生物利用度。

选择合适的乳化剂和其他成乳材料后,亦可增强其靶向性。

袁泉等[3]制备了型水飞蓟素微乳浓缩液,采用大鼠在体小肠段回流实验并测定药物浓度,得出水飞蓟素微乳在空肠的吸收明显高于胶束溶液,且混合胶束对空肠赫膜有较强的刺激性,显示了微乳作为水飞蓟素载体的优越性。

Kang等[4]制备了辛伐他汀的自乳化微乳给药系统,测定人工肠液中的溶出度,药物溶出速率高于片剂;beagle狗口服微乳硬胶囊,生物利用度是片剂的115倍。

可见,自乳化微乳给药系统有助于辛伐他汀的快速起效。

21112　经皮给药微乳制剂
微乳作为透皮给药制剂的载体,具有增加亲脂或亲水性药物的溶解度、提高药物的透皮速率、维持恒定的有效血药浓度等优点。

其透皮机理是微乳对亲脂或亲水性药物均有较高的溶解度,给药后能够产生较高的浓度梯度微乳中的某些组分具有促透作用油相的种类及用量可改变药物的亲和力,有利于药物进人角质层。

微乳中的一些弱酸或弱碱性药物可以形成离子对通过皮肤,或其粒径与人体毛囊大小相近,直接通过表皮。

国内已有报道以微乳作为透皮吸收药物载体的处方进行研究。

Chen等[5]制备了雷公藤内酯微乳,用离体鼠皮试验,微乳制剂中的经皮渗透系数和经皮透过量都是丙二醇水溶液的213倍,载药量与透皮速率呈良好的线性关系。

Gupat等[6]制备的5 -氟尿嘧啶W/O型微乳,研究表明,与水溶液相比,药物的皮肤渗透量增加8倍,且药物的渗透量依赖于微乳中水和表面活性剂的浓度。

21113　黏膜给药微乳制剂
黏膜给药是用适合的载体使药物通过口腔、鼻、眼、直肠等粘膜进人体循环而起到全身作用的给药方式。

微乳因其较强的促透能力,在黏膜给药方面已逐渐引起人们的关注。

王新春等[7]在大黄复方液体喷雾剂的制备中借助三元相图的研究手段确定微乳配方,使复方中的挥发油形成微乳后稳定分散于制剂中。

通过微乳增加了中药复方制剂中难溶性挥发油类药物的溶解度,提高了中药复方液体制剂的稳定性,对中药复方制剂的开发有积极意义。

21114　注射用微乳制剂
注射微乳热力学稳定,可热压灭菌,或通过微孔滤膜,易于工业化生产。

微乳注射剂在提高原药的载药量,改善原剂型的不良反应方面有很大的优势,分布迅速并有淋巴导向性,根据需要还可达到缓释或靶向的目的。

但其局限性也很明显,制剂的溶血性、致敏性、毒性、刺激性和安全稳定性都需要严谨对待。

张宁等[8]采用超声-高压匀质法制备了静注用丹参酮微乳,所得微乳稳定性好,平均粒径为50n m以下且分布范围窄,该工艺可行性强,制得的微乳可以达到静注使用的要求。

张莉等[9]制备了去甲斑蝥素(NCT D)的微乳注射液,用于抑制肝脏肿瘤细胞。

在相同剂量下,微乳制剂延长了体内循环时间,其消除半衰期和平均驻留时间分别增加了2148倍和1127倍, AUC增加了3121倍。

NCT D微乳在肝、肾中的靶向指数分别为0143和0112,说明对肝脏肿瘤细胞具有较强的亲和性和靶向性。

可见,微乳作为药物释放体系能改变药物的体内分布,从而减少对正常组织的不良反应。

从目前的研究情况来看,中药微乳基础研究还不够深入,药动学、药理学、毒理学方面的研究也不够多。

微乳作为药物载体具有其他载体所不能代替的优势,但表面活性剂和助表面活性剂的刺激性、安全性及其稀释时能否保持原有的稳定性依然是目前存在的主要问题,阻碍了微乳制剂药物向临床研究的进一步发展。

尤其当所载药物为中药的有效成分时,如何制备尚需大量试验研究,况且微乳的微观结构和增溶理论还不够成熟,尚需进一步深人研究。

212　脂质体靶向制剂
脂质体(li pos ome)是磷脂分散在水中时形成的磷脂双分子层,其内部为水相的闭合囊泡。

由于其结构类似生物膜,故又称人工生物膜(artifi2 cial bi ol ogical me mbrane)[10]据实验和临床应用的需要,可以改变脂质体的脂质成分提高脂质体的靶向性。

脂质体的药代动力学研究显示,脂质体作为抗癌药物的载体,静脉注射后除被网状内皮系统认作外源分子,被吞噬细胞所吞噬,主要聚集于肝、脾及骨髓外,还可进人实质性肿瘤、炎症组织和高血压血管损伤等部位,因这些部位的毛细血管比正常血管通透性高。

因而应用脂质体携载抗瘤药物比游离药物更易聚集在肿瘤部位,发挥更
27沈　阳　药　科　大　学　学　报第26卷　
高的抗癌作用。

并且脂质体包裹具有化学毒性的
抗肿瘤制剂时,能保护敏感组织免遭药物毒性的损害。

受体脂质体是借助受体与配基的特异性相互作用可将配基标记的脂质体靶向到含有配基特异性受体的器官、组织或细胞;同时受体与配基结合
可促进脂质体内化进人细胞内。

Managit 等[11]
合成了半乳糖修饰的阿霉素脂质体,在研究其体外杀伤肝癌细胞的实验中发现,糖脂阿霉素脂质体对肝癌细胞的杀伤作用是无糖脂阿霉素脂质体的24倍,而对B16黑色素瘤细胞系的毒性仅为游离阿霉素脂质体的0117倍,这表明半乳糖受体的介导加强了脂质体的靶向性。

温度敏感脂质体是一种能携载药物并且在高温条件下有效地释放药物的脂质微球。

应用温度敏感脂质体载药结合病变部位升温来实现药物的靶向投递是一种全新的脂质体靶向策略。

其原理是在低于脂质体相变温度的环境下,保持稳定;而当脂质体达到液晶态相变温度时,其磷脂的酰基链紊乱度及活动度增加,膜的流动性增加,包封的
药物释放速度增大[12]。

Stathopoul os 等[13]
对多柔比星热敏脂质体(Ther moDox )进行了肝癌患者的Ⅰ期临床研究,以观察其安全性,在试验1～3个月内观察到的3/4级不良反应为可逆性中性粒细胞减少,且呈剂量依赖性。

Ther moDox 的Ⅲ期临床试验,将与射频消融术结合使用,治疗无法切除的肝肿瘤。

除了以上所述的脂质体外,近年来尚有应用光敏物质如全反视黄醇等插入脂质体,构建成光敏脂质体,利用光敏物质受到光照射时发生结构变化而释放药物于照射部位,来达到药物的靶向释放。

还有利用肿瘤附近的pH 值比周围正常组织低,应用pH 敏感脂质体载药可靶向释放到这些部位。

214　中药微球靶向制剂微球是指将药物分子溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体,多用生物降解材料为载体,如蛋白类(明胶、白蛋白等)、糖类(琼脂糖、葡聚糖、淀粉等)、合成聚酯类(聚乳酸、丙交脂乙交脂共聚物等)。

微球具有有效延缓药物释放、提高药物稳定性、掩盖药物异味、降低药物对胃肠道的副作用等优点。

对载体材料进行特殊处理后,它可载运活性分子至特定的人体器官和病变组织,然后在靶器官内控制释药,使其药效增强,同时降低对人体
其他器官和细胞的不良反应。

微球在中药的单味制剂领域的应用已取得了较大的发展。

程国华等[14]
以聚乳酸为载体材料制备出粒径在7～15μm 的汉防己甲素微球,用该微球进行小鼠给药实验,发现汉防己甲素在小鼠各组织中浓度明显高于普通溶液制剂,且药物选择性浓集于肺部,
具有明显的肺靶向性。

李岩等[15]
采用乳化分散法将从药材骆驼蓬中提取分离得到的去氢骆驼蓬碱制备成明胶微球,具有较好的肿瘤抑制作用,用于肝肿瘤的栓塞化疗。

微球在复方制剂方面也有所发展,但目前的应用还停留在药味较少、作用显著、质量可控的中药复方微粒制剂方面。

戴卫红等[16]
对传统黄连解毒汤剂型进行了改性研究,在原方的基础上加入黄芪、金银花等药材,采用溶剂—非溶剂法制备了复方黄连解毒微球,研究证明该微球具有广谱抗菌、抗病毒作用。

微球在中药制剂领域的研究和应用目前仍处于较初级的阶段。

传统中药服用时剂量大,含大量的无效杂质,对人体毒副作用较强。

微球的开发和利用能在很大程度上克服中药传统剂型的不足,使中药制剂能发展成为安全、稳定、有效的新型中药制剂。

215　中药纳米粒靶向制剂
纳米粒(nanopartilcles NP )是由天然或合成高分子材料制成的粒径介于10～1000nm 固态胶体粒子,包括纳米球(nanos pheres )和纳米囊(nanocap sules )。

活性组分(药物、生物活性材料等)溶解、包裹于粒子内部,或者吸附、附着于粒子表面。

纳米粒作为新型载体有很多优势:为非生物材料,无免疫原性、细胞毒性;有较高的基因转染效率,可获得靶基因的长期稳定表达;可保护药物或靶基因不受机体血浆或组织细胞中多种酶类和补体的破坏。

由于普通纳米粒进入循环系统后,易被网状内皮系统的巨噬细胞吞噬,而被迅速清除,难以到达靶组织与靶细胞亲和力弱,靶组织中沉积量少,为了避免NP 被巨噬细胞迅速清除和提高靶组织中药物沉积量,通过对普通纳米粒进行修饰而制得一系列新型纳米粒以提高其稳定性、靶向性。

Gaur 等[17-18]
分别制成了聚乙烯吡咯烷酮和壳聚糖的水凝胶隐性纳米粒。

这种具有表面亲水性的纳米粒静脉注射后不易被巨噬细胞识别吞噬。

将药物装载到此种隐形纳米粒中,与普通纳
3
7增刊于　佳等:中药靶向制剂的研究进展
米粒和原药相比有更长的血浆半衰期。

Mosquei2 ra等[19]研究了PEG修饰的纳米囊与巨噬细胞J774A1的相互作用。

18h孵育后,PEG-P LA纳米囊的细胞摄取显著低于P LA纳米囊。

实验最后得出最佳的PEG相对分子质量为20000。

此外发现,随着PEG含量的增大,其表面密度增高,巨噬细胞的摄取量减少。

由此可见,纳米粒表面亲水链的长度和密度对吞噬作用有显著影响。

一定范围内,链越长,密度越大,纳米粒避开吞噬细胞的吞噬能力越强。

以超顺磁性纳米粒为载体,在外磁场作用下定向分布于预定的靶组织。

目前最常用的磁性材料是四氧化三铁磁粉或磁流体(magnetic fluid)。

向娟娟等[20]应用沉淀法制成外包葡聚糖的氧化铁磁性生物纳米颗粒(DC I O NP)。

用分光光度计及琼脂糖凝胶电泳分析DC I O NP的DNA结合力及抵抗DNASE-I消化的作用。

以绿色荧光蛋白基因为报道基因,进行用DC I O NP作为基因载体的体外细胞转染实验。

电镜检测证实DC I O NP的直径在10n m左右。

在酸性条件下,这种DC I O NP表现出DNA结合力和抵抗DNASE-I消化的作用,从而证明DC I O NP与DNA的结合是静电引力的作用。

固体脂质纳米粒(s olid liqid nanoparticle, S LN)是近年来正在发展的一种新型的纳米给药系统,以固态的天然或合成的类脂为载体,将药物包裹于类脂核中制成的粒径约为50-100nm的固体胶粒给药体系。

它可以用来控制药物的释放,避免药物降解或泄漏,具有良好的靶向性。

何军等[21]采用冷却-均质法制备的水飞蓟素固体脂质纳米粒,给小鼠灌胃后,采用高效液相色谱法测定小鼠血浆和各脏器中的血药浓度,结果表明其具有良好的肝靶向性。

总之,纳米粒是作为一种新的给药载体系统,目前还处于发展阶段,尽管还存在一些问题,但由于其有上述诸多优点,相信随着材料科学、工艺设备等的发展和研究,必将有更广阔的发展和应用前景。

3　结语
中药靶向制剂在我国还处于实验阶段,临床研究和应用还比较少,其研究主要是单一有效成分,复方制剂很少。

因为目前的靶向给药系统的设计、制备和质量评价理论适用于单一成分的药物,不适合于成分繁多、理化性质复杂的中药。

因此,应首先选择药味较少、作用显著、著名中药复方来作为中药复方靶向制剂研究的突破口。

要想真正深入研究并开发出临床可用的靶向制剂,只靠制剂学的知识和技术是远远不够的,还需要以中医基础理论为基础,加强中药的物质基础和药效学研究,加强中药制剂的生物药剂学和药代动力学研究,并和现代技术相结合。

随着分子生物学及制剂技术的不断发展,中药靶向制剂已经发展成为中药药剂学的一个亮点。

中药靶向制剂研究是中药现代化的重要内容,对改变目前中药制剂低水平重复研究现象,提高整个中药制药行业的科技水平,提高中成药的国际地位具有重要意义。

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Advances on the research of t argeted drug syste m for
trad iti ona l Ch i n ese m ed i c i n e
YU J ia,FAN Q ing
(D epa rt m ent of Pha r m acy,the Second Affilia ted H osp ita l of D a lian U n iversity,D a lian 116027,C hina )
Abstract:Targeted drug system can selectively be functioned in target tissues,w hich is a good w ay of ad 2
m inistration,because it m akes the p har m aco log ic action stronger and m akes the system atic adverse effect low er .B u t targeted drug system fo r traditional C hinese m edicine is still in the basic research stage .This paper overview the studies about targeted drug system of traditional C hinese m edicine,targeted drug system fo r tra 2ditional C h inese m ed icine w ill be an i m p ortant developm en t direction of C hinese m edicine p reparation .
Key words:traditi onal Chinese medicine;targeted drug syste m;m icr os phere;li pos ome;e mulsi ons
5
7增刊于　佳等:中药靶向制剂的研究进展。