马来酸氨氯地平的合成研究
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将20g（0.049mol）化合物5和150mL乙酸乙酯加入到250mL三颈 瓶中，搅拌下加入6.8g（0.059mol）马来酸。加毕，于室温下搅拌反 应3h，静置、析晶、过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，干燥，得白色固 体24.6g（化合物1），mp172~174 ℃（文献[9]mp171.0~175.0℃）， HPLC法测定含量＞99%，收率94.5%。IR （KBr）σ：3392、2946、
业与工程,2006,23(1):88-92. [2] Campbell SF,Edward CP,Kendrick SJ.Dihydropyridine anti-ischemic
and antihypertensive agents,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them[P].EP:0089167, 1983-09-21. [3] Furlan B,CoparA DR.A process for the preparation of amLodipine benzene-sulphonate[P].EP:0599220,1994-06-01. [4] PaikW H,Heung LK.Method for the preparation of amLodipine
缩合、加成、水解及成盐反应得到目标化合物。结果 经 5 步反应制得目标化合物，总收率为 47.5%。目标化合物结构经 IR、1H-NMR、
MS 等进行了确证。结论 与文献方法相比，该合成工艺具有原料易得、反应条件温和、操作简便、收率较高等优点。
【关键词】马来酸氨氯地平 ；钙离子拮抗剂 ；化学合成
中图分类号：R914.5
文献标识码：B
文章编号：1671-8194（2011）13-0049-02
氨氯地平（amlodipine）商品名为络活喜（Norvase），化学名为 3-乙基-5-甲基-2-（2-氨基乙氧基甲基）-4-（-2-氯苯基）-6-甲基-1，4二氢-3，5-吡啶二羧酸酯，是美国辉瑞公司20世纪90年代开发的二氢 吡啶类钙离子拮抗剂，主要用于高血压和心绞痛的治疗，并已成为治 疗高血压病的首选药物，销售额居世界心血管类药物首位，其专利已 于2007年到期。因此，开发技术路线合理、成本低廉的合成工艺具有 重要的现实意义及广阔的国内外市场潜力。
将34.6g（0.075mol）化合物3，8.7g（0.075mol） 3-氨基丁烯酸甲 酯和100mL冰乙酸加入250mL圆底瓶中，再加入催化剂十六烷基三甲 基溴化铵少量，室温下搅拌反应24h，有固体析出。过滤，干燥，得 白色固体28.9g（化合物4），mp：145~147℃（文献[2]mp146.0~147.0 ℃），HPLC法测定含量＞98%，收率70.2%。 2.4 2-（2-氨基乙氧基甲基）-4-（2-氯苯基）-1，4-二氢-6-甲基-3-乙 基酯-5-甲基酯-3，5-吡啶二羧酸[5]的制备
组别 观察组 对照组
P值
组别 观察组 对照组
P值
表1 两组子宫动脉血流变化情况比较
病例数
30 20
PSV
EDV
（cm/s） （cm/s） 58.2±23.4 12.6±5.7 51.4±20.2 14.5±7.3
＞0.05 ＞0.05
RI
0.7±0.1 0.3±0.4 ＜0.05
PSV/EDV
4.7±1.9 2.2±1.5 ＜0.05
熔点由SWG X-4型显微熔点仪（温度计未校正）测定；红外光 谱由Nicolet Impact-410型红外光谱仪测定；核磁共振波谱由BrukerAV-500 型核磁共振仪测定，TMS为内标；质谱由HP-5989A型质谱仪 测定。 2.1 4-[（2-邻苯二甲酰亚胺）乙氧基] 乙酰乙酸乙酯[2]的制备
抗体滴定度
≥1/128 % 1/8（12.5） 1/3（33.3）
0 ＞0.05
AsAb阳性 （女）% 4（23.5） 2（16.7）
0
AsAb阳性 （男）% 3（17.6）
0 1（100）
用、全身性感染疾病[4]、严重营养不良、创伤、孕激素运用过量等都 容易造成稽留流产。
但根据本文的研究，子宫动脉的高阻力状态能导致胎儿供血不 足，从而可能造成流产。同时，从分析结果来看，CMV、HSV、 Uu感染及CMV+Uu、CMV+TOX复合感染都可能是导致稽留流产 的病因。 参考文献 [1] 何芳,汤惠茹.稽留流产的临床病因学及局部血流动力学研究[J].
将28.9g（0.053mol）化合物4和150mL甲胺水溶液加入到 250mL圆底瓶中，于室温下搅拌反应24h，有白色固体生成，过 滤，水洗滤饼调pH值7.0~7.5，干燥的白色固体21.0g（化合物5）， mp177~179℃（文献[9]mp 178.0~179.0℃），HPLC法测定含量＞ 99%，收率95.9%。 2.5 马来酸氨氯地平[1]的制备
（上接41页）
表3 两组感染阳性检出率对比
组别
例数
阴道出血
CMV阳性%
TOX阳性%
HSV阳性%
观察组
30
23（76.7）
13（43.3）
5（16.7）
7（23.3）
对照组
20
2（10.0）
Hale Waihona Puke 1（5.0）3（15.0）
0
P值
＜0.01
＜0.05
＞0.05
＜0.01
注：阴道出血、CMV、TOX、HSV、Uu、CT的χ2值分别为25.78、11.09、1.67、11.3、18.7、1.34
图1 1 合成路线设计
迄今为止，根据文献报道[1-7]氨氯地平有多种合成工艺，但其工艺 都存在一些不足之处，仍需进一步对其进行研究和改进。结合文献报 道和生产实际，本文以常见的N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺和4-氯乙酰乙 酸乙酯为起始原料，选择以下路线（图1）来合成马来酸氨氯地平[1]。 在氨氯地平的合成过程中，关键步骤是二氢吡啶环的成环反应，文献[8] 报道收率较低，本文在此基础上做了一些改进，使这一步的收率达到 了70%，总收率也提高到了47.5%，具有很大的工业化价值。 2 实验部分
May 2011, Vol.9, No.13 Guide of China Medicine
Besylate[P].KR:217240B,1999-09-01. [5] Purohit AK,Desai BC.Process for the preparation of anti-ischemic
and anti-hypertensive drug amLodipine besylate[P].US:6784297, 2004-03-04. [6] Vereczkey GD,Blasko G,Simig G.Process for the preparation of adihydropyridine derivative[P].US:6046337A1,2000-04-04. [7] Moon YH,Kim ND.Method for preparing amLodipine[P].US: 6492523,2002-09-19. [8] Campbell SF,Cross PE,Stubbs JK,et al.Dihydropyridines[P].US: 4572908,1986-02-25. [9] John EA,Simon FC,Peter EC,et al.Long-acting dihydropyridine calcium antagonists:2-alkoxymethylderivatives incorporating basic substituents[J].J Med Chem,1986,29(9):1696-1702.
中 国 医 药 指 南 2011 年 5 月第 9 卷 第 13 期
• 实验研究 • 49
马来酸氨氯地平的合成研究
张道旭 李治乾 （黑龙江省哈尔滨市哈药集团制药六厂，黑龙江 哈尔滨 150000）
【摘要】目的 研究高效心血管药物马来酸氨氯地平的合成。方法 以 N- 羟乙基邻苯二甲酰亚胺和 4- 氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，经取代、
造成稽留流产的原因很多，诸如染色体数量和结构异常、子宫内 环境异常、内分泌功能异常、免疫功能不全、过量吸烟等不良习惯作
表4 两组复合感染阳性检出率对比
组别
病例数 CMV+Uu CMV+TOX CMV+HSV CT+Uu
阳性%
阳性%
阳性%
阳性%
观察组
30 7（23.3） 5（16.7） 3（10.0） 4（13.3）
中国现代手术学杂志,2009,13(2):27. [2] 陈彩霞,李国芸,赵孟军.稽留流产病因分析及临床意义[J].中国
将29.4g（0.088mol）化合物2，12.4（0.088mol）邻氯苯甲醛和 100mL异丙醇加入250mL圆底瓶中。于室温搅拌下加入1mL哌啶升温 至40℃反应4h，再加入2mL冰乙酸反应1h。反应毕，减压回收异丙 醇，得到油状物再加入100mL乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤，无水硫酸 镁干燥，减压浓缩，得红褐色油状物34.6g（化合物3），HPLC法测定 含量＞95%，收率84.6%。 2.3 4-（2-氯苯基）-3-乙氧羧酸-5-甲氧羧酸-6-甲基-2-[（2-邻苯二甲酰 亚胺）乙氧基]-1，4-二氢吡啶[4]的制备
对照组
20 1（5.0） 1（5.0） 2（10.0） 3（15.0）
P值
＜0.01
＜0.05
＞0.05
＞0.05
注：CMV+Uu、CMV+TOX、CMV+HSV、CT+Uu的χ2值分别为
11.09、8.67、1.3、1.32
表5 不同流产经历免疫阳性检出率对比
流产次数
1 2 ≥3 P值
病例数
17 12 1
表2 两组绒毛间血流变化情况比较
病例数
30 20
PSV
EDV
（cm/s） （cm/s） 35.2±23.4 15.6±5.7
32.4±20.2 14.9±6.3 ＞0.05 ＞0.05
RI
0.3±0.2 0.4±0.2 ＞0.05
PSV/EDV
2.4±0.9 2.1±0.8 ＞0.05
两组CMV、HSV、Uu阳性检出率，阴道出血，复合CMV+Uu， CMV+TOX阳性检出率存在显著差异，P ＜0.05，但两组TOX、CT、 CMV+HSV、CT+Uu及AsAb阳性率没有显著差异，P ＞0.05。具体见 表3~表5。 3讨 论
氮气保护下将13.4g（0.2mol）氢化钠加入500mL三颈瓶中，搅拌 下加入50mL四氢呋喃，降温至0℃。将150mL含有19.1g（0.1mol） N-
羟乙基邻苯二甲酰亚胺的四氢呋喃溶液缓慢滴加到反应液中，控制 温度在0℃左右。加毕，于室温下反应2h后再降温至0℃，搅拌下滴加 50mL含有16.5g（0.1mol） 4-氯乙酰乙酸乙酯的四氢呋喃溶液，控制 温度在0℃左右。加毕，于室温下反应，TLC跟踪反应至终点。减压 回收四氢呋喃，得到油状物。再用冷却的1N盐酸调节pH值6.0~7.0， 用乙酸乙酯萃取（30mL×3），合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水 硫酸镁干燥，减压浓缩，得棕色油状物29.4g（化合物2），HPLC法测 定含量＞95%，收率87.7%。 2.2 2-邻氯苯亚甲基-4-[（2-邻苯二甲酰亚胺）乙氧基] 乙酰乙酸乙酯[3] 的制备
Uu阳性% 14（46.7） 1（5.0）
＜0.01
CT阳性% 1（5.0） 2（6.7） ＞0.05
夫妇行外周血淋巴细胞染色体及胎死胚胎染色体检查。 1.6 统计学方法
使用SPSS12.0软件进行统计学处理，使用χ2检验，视P ＜0.05为统 计学差异显著。 2结 果
观察组的子宫动脉血流变化指标PSV和EDV与对照组相比没有显 著的差异，P ＞0.05但RI指标和PSV/EDV值却明显高于对照组，具有 统计学差异，P ＜0.05，见表1。两组绒毛间血流变化情况没有显著差 异，P ＞0.05，见表2。
50 • 实验研究 •
1688、1658、1610、1480、1288、1210、1100、760/cm。结合 1H-NMR确定其分子式为C24H29ClN2O9。
MS m/ z :525.9[M + H]+ 、547.9[M + Na]+ 。 参考文献 [1] 刘鹤超,冯亚青.新一代心血管药物氨氯地平的合成[J].化学工
业与工程,2006,23(1):88-92. [2] Campbell SF,Edward CP,Kendrick SJ.Dihydropyridine anti-ischemic
and antihypertensive agents,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them[P].EP:0089167, 1983-09-21. [3] Furlan B,CoparA DR.A process for the preparation of amLodipine benzene-sulphonate[P].EP:0599220,1994-06-01. [4] PaikW H,Heung LK.Method for the preparation of amLodipine
缩合、加成、水解及成盐反应得到目标化合物。结果 经 5 步反应制得目标化合物，总收率为 47.5%。目标化合物结构经 IR、1H-NMR、
MS 等进行了确证。结论 与文献方法相比，该合成工艺具有原料易得、反应条件温和、操作简便、收率较高等优点。
【关键词】马来酸氨氯地平 ；钙离子拮抗剂 ；化学合成
中图分类号：R914.5
文献标识码：B
文章编号：1671-8194（2011）13-0049-02
氨氯地平（amlodipine）商品名为络活喜（Norvase），化学名为 3-乙基-5-甲基-2-（2-氨基乙氧基甲基）-4-（-2-氯苯基）-6-甲基-1，4二氢-3，5-吡啶二羧酸酯，是美国辉瑞公司20世纪90年代开发的二氢 吡啶类钙离子拮抗剂，主要用于高血压和心绞痛的治疗，并已成为治 疗高血压病的首选药物，销售额居世界心血管类药物首位，其专利已 于2007年到期。因此，开发技术路线合理、成本低廉的合成工艺具有 重要的现实意义及广阔的国内外市场潜力。
将34.6g（0.075mol）化合物3，8.7g（0.075mol） 3-氨基丁烯酸甲 酯和100mL冰乙酸加入250mL圆底瓶中，再加入催化剂十六烷基三甲 基溴化铵少量，室温下搅拌反应24h，有固体析出。过滤，干燥，得 白色固体28.9g（化合物4），mp：145~147℃（文献[2]mp146.0~147.0 ℃），HPLC法测定含量＞98%，收率70.2%。 2.4 2-（2-氨基乙氧基甲基）-4-（2-氯苯基）-1，4-二氢-6-甲基-3-乙 基酯-5-甲基酯-3，5-吡啶二羧酸[5]的制备
组别 观察组 对照组
P值
组别 观察组 对照组
P值
表1 两组子宫动脉血流变化情况比较
病例数
30 20
PSV
EDV
（cm/s） （cm/s） 58.2±23.4 12.6±5.7 51.4±20.2 14.5±7.3
＞0.05 ＞0.05
RI
0.7±0.1 0.3±0.4 ＜0.05
PSV/EDV
4.7±1.9 2.2±1.5 ＜0.05
熔点由SWG X-4型显微熔点仪（温度计未校正）测定；红外光 谱由Nicolet Impact-410型红外光谱仪测定；核磁共振波谱由BrukerAV-500 型核磁共振仪测定，TMS为内标；质谱由HP-5989A型质谱仪 测定。 2.1 4-[（2-邻苯二甲酰亚胺）乙氧基] 乙酰乙酸乙酯[2]的制备
抗体滴定度
≥1/128 % 1/8（12.5） 1/3（33.3）
0 ＞0.05
AsAb阳性 （女）% 4（23.5） 2（16.7）
0
AsAb阳性 （男）% 3（17.6）
0 1（100）
用、全身性感染疾病[4]、严重营养不良、创伤、孕激素运用过量等都 容易造成稽留流产。
但根据本文的研究，子宫动脉的高阻力状态能导致胎儿供血不 足，从而可能造成流产。同时，从分析结果来看，CMV、HSV、 Uu感染及CMV+Uu、CMV+TOX复合感染都可能是导致稽留流产 的病因。 参考文献 [1] 何芳,汤惠茹.稽留流产的临床病因学及局部血流动力学研究[J].
将28.9g（0.053mol）化合物4和150mL甲胺水溶液加入到 250mL圆底瓶中，于室温下搅拌反应24h，有白色固体生成，过 滤，水洗滤饼调pH值7.0~7.5，干燥的白色固体21.0g（化合物5）， mp177~179℃（文献[9]mp 178.0~179.0℃），HPLC法测定含量＞ 99%，收率95.9%。 2.5 马来酸氨氯地平[1]的制备
（上接41页）
表3 两组感染阳性检出率对比
组别
例数
阴道出血
CMV阳性%
TOX阳性%
HSV阳性%
观察组
30
23（76.7）
13（43.3）
5（16.7）
7（23.3）
对照组
20
2（10.0）
Hale Waihona Puke 1（5.0）3（15.0）
0
P值
＜0.01
＜0.05
＞0.05
＜0.01
注：阴道出血、CMV、TOX、HSV、Uu、CT的χ2值分别为25.78、11.09、1.67、11.3、18.7、1.34
图1 1 合成路线设计
迄今为止，根据文献报道[1-7]氨氯地平有多种合成工艺，但其工艺 都存在一些不足之处，仍需进一步对其进行研究和改进。结合文献报 道和生产实际，本文以常见的N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺和4-氯乙酰乙 酸乙酯为起始原料，选择以下路线（图1）来合成马来酸氨氯地平[1]。 在氨氯地平的合成过程中，关键步骤是二氢吡啶环的成环反应，文献[8] 报道收率较低，本文在此基础上做了一些改进，使这一步的收率达到 了70%，总收率也提高到了47.5%，具有很大的工业化价值。 2 实验部分
May 2011, Vol.9, No.13 Guide of China Medicine
Besylate[P].KR:217240B,1999-09-01. [5] Purohit AK,Desai BC.Process for the preparation of anti-ischemic
and anti-hypertensive drug amLodipine besylate[P].US:6784297, 2004-03-04. [6] Vereczkey GD,Blasko G,Simig G.Process for the preparation of adihydropyridine derivative[P].US:6046337A1,2000-04-04. [7] Moon YH,Kim ND.Method for preparing amLodipine[P].US: 6492523,2002-09-19. [8] Campbell SF,Cross PE,Stubbs JK,et al.Dihydropyridines[P].US: 4572908,1986-02-25. [9] John EA,Simon FC,Peter EC,et al.Long-acting dihydropyridine calcium antagonists:2-alkoxymethylderivatives incorporating basic substituents[J].J Med Chem,1986,29(9):1696-1702.
中 国 医 药 指 南 2011 年 5 月第 9 卷 第 13 期
• 实验研究 • 49
马来酸氨氯地平的合成研究
张道旭 李治乾 （黑龙江省哈尔滨市哈药集团制药六厂，黑龙江 哈尔滨 150000）
【摘要】目的 研究高效心血管药物马来酸氨氯地平的合成。方法 以 N- 羟乙基邻苯二甲酰亚胺和 4- 氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，经取代、
造成稽留流产的原因很多，诸如染色体数量和结构异常、子宫内 环境异常、内分泌功能异常、免疫功能不全、过量吸烟等不良习惯作
表4 两组复合感染阳性检出率对比
组别
病例数 CMV+Uu CMV+TOX CMV+HSV CT+Uu
阳性%
阳性%
阳性%
阳性%
观察组
30 7（23.3） 5（16.7） 3（10.0） 4（13.3）
中国现代手术学杂志,2009,13(2):27. [2] 陈彩霞,李国芸,赵孟军.稽留流产病因分析及临床意义[J].中国
将29.4g（0.088mol）化合物2，12.4（0.088mol）邻氯苯甲醛和 100mL异丙醇加入250mL圆底瓶中。于室温搅拌下加入1mL哌啶升温 至40℃反应4h，再加入2mL冰乙酸反应1h。反应毕，减压回收异丙 醇，得到油状物再加入100mL乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤，无水硫酸 镁干燥，减压浓缩，得红褐色油状物34.6g（化合物3），HPLC法测定 含量＞95%，收率84.6%。 2.3 4-（2-氯苯基）-3-乙氧羧酸-5-甲氧羧酸-6-甲基-2-[（2-邻苯二甲酰 亚胺）乙氧基]-1，4-二氢吡啶[4]的制备
对照组
20 1（5.0） 1（5.0） 2（10.0） 3（15.0）
P值
＜0.01
＜0.05
＞0.05
＞0.05
注：CMV+Uu、CMV+TOX、CMV+HSV、CT+Uu的χ2值分别为
11.09、8.67、1.3、1.32
表5 不同流产经历免疫阳性检出率对比
流产次数
1 2 ≥3 P值
病例数
17 12 1
表2 两组绒毛间血流变化情况比较
病例数
30 20
PSV
EDV
（cm/s） （cm/s） 35.2±23.4 15.6±5.7
32.4±20.2 14.9±6.3 ＞0.05 ＞0.05
RI
0.3±0.2 0.4±0.2 ＞0.05
PSV/EDV
2.4±0.9 2.1±0.8 ＞0.05
两组CMV、HSV、Uu阳性检出率，阴道出血，复合CMV+Uu， CMV+TOX阳性检出率存在显著差异，P ＜0.05，但两组TOX、CT、 CMV+HSV、CT+Uu及AsAb阳性率没有显著差异，P ＞0.05。具体见 表3~表5。 3讨 论
氮气保护下将13.4g（0.2mol）氢化钠加入500mL三颈瓶中，搅拌 下加入50mL四氢呋喃，降温至0℃。将150mL含有19.1g（0.1mol） N-
羟乙基邻苯二甲酰亚胺的四氢呋喃溶液缓慢滴加到反应液中，控制 温度在0℃左右。加毕，于室温下反应2h后再降温至0℃，搅拌下滴加 50mL含有16.5g（0.1mol） 4-氯乙酰乙酸乙酯的四氢呋喃溶液，控制 温度在0℃左右。加毕，于室温下反应，TLC跟踪反应至终点。减压 回收四氢呋喃，得到油状物。再用冷却的1N盐酸调节pH值6.0~7.0， 用乙酸乙酯萃取（30mL×3），合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水 硫酸镁干燥，减压浓缩，得棕色油状物29.4g（化合物2），HPLC法测 定含量＞95%，收率87.7%。 2.2 2-邻氯苯亚甲基-4-[（2-邻苯二甲酰亚胺）乙氧基] 乙酰乙酸乙酯[3] 的制备
Uu阳性% 14（46.7） 1（5.0）
＜0.01
CT阳性% 1（5.0） 2（6.7） ＞0.05
夫妇行外周血淋巴细胞染色体及胎死胚胎染色体检查。 1.6 统计学方法
使用SPSS12.0软件进行统计学处理，使用χ2检验，视P ＜0.05为统 计学差异显著。 2结 果
观察组的子宫动脉血流变化指标PSV和EDV与对照组相比没有显 著的差异，P ＞0.05但RI指标和PSV/EDV值却明显高于对照组，具有 统计学差异，P ＜0.05，见表1。两组绒毛间血流变化情况没有显著差 异，P ＞0.05，见表2。
50 • 实验研究 •
1688、1658、1610、1480、1288、1210、1100、760/cm。结合 1H-NMR确定其分子式为C24H29ClN2O9。
MS m/ z :525.9[M + H]+ 、547.9[M + Na]+ 。 参考文献 [1] 刘鹤超,冯亚青.新一代心血管药物氨氯地平的合成[J].化学工