天然药物靶向给药系统的研究
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通讯作者： 李娟， 副教授； 研究方向： 药物新制剂与新剂型； !"#： "!($)*!##&+’； $%&’(#： ,-./01%%()2 34560-,7 846
万方数据
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［0］ 性 。对这些新型的药物载体的研究也促进了中药
等
［(］
脂质体的研究。 以脂质体作为天然药物靶向给药系统的载体有 利于药效的发挥， 但也存在制备过程中有机溶剂使 用过多， 长期保存困难等问题。如何选择合适的表 面活性剂， 建立准确的体内外方法学， 尝试制备中药 复方或中药有效部位脂质体， 尚需进一步的研究。 ! 纳米粒 纳米粒属固态胶体微粒， 药物传输系统将其粒 径界定在 ( = ( 111 AB。目前采用的载体材料多为 合成的、 生物可降解的高分子， 如聚氰基丙烯酸烷基 酯类、 聚酯类 （聚乳酸及乳酸O羟基乙酸共聚物） 等， 但愈来愈多的研究集中在选用天然或合成的类脂 （如甘油三酯、 长链饱和脂肪酸等） 作为载体基质， 将 药物包裹于类脂核中， 制备固体脂质纳米粒 （ #IJT% 或选用天然高分子材料 （如壳聚 JT6T% 6"HLTMJ&#， Q*V） 糖或壳聚糖衍生物、 白蛋白等） 为载体制备纳米粒。 纳米粒载药系统可以控制药物释放， 使之在体内靶 向分布， 并且降低毒副作用。 雷公藤内酯醇 （ WHT6LIJT%&， 是中药雷公藤的 W-） 有效成分之一， 具有抗炎、 免疫抑制和抗肿瘤活性。 但其水溶性差， 对胃肠道、 心血管系统有较大的毒副
・ 综述与专论 ・
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天然药物靶向给药系统的研究
魏 ， 李 娟! ， 张钧寿
（中国药科大学药剂学教研室， 江苏 南京 !&"""%）
［摘 要］ 采用新型药物载体使天然药物具有靶向作用是近年来药剂学的研究热点之一。综述脂质体、 纳米粒、
［>］
国外有学者在传统脂质体基础上引入具有融合 特性 的 病 毒 而 形 成 了 膜 融 合 脂 质 体 （ GF#IC&ATM ， 这是一种介于病毒与非病毒性载体 JT6I#IB&#， U*） 之间的杂合体， 能将内容物特异性地导入靶细胞中， 是低毒 高 效 的 新 型 基 因 导 入 载 体， 具有细胞靶向
［’#］ 具有靶向性。 M/<;: 等 以壳聚糖纳米粒为药物载
吸附于纳米粒的表面， 增加其亲水性并产生 “立体位 阻” 效应， 使之在血液循环中的滞留时间延长， 在 !" 药物的体外释放 #$% 的 &$’ ()* + , 磷酸盐缓冲液中， 符合 -./01** 方程， ! ’ + 2 为 23$&4 小时。将纳米粒与 喜树碱溶液进行小鼠体内和脑内药动学比较， 结果 表明， 相同剂量下， 纳米粒的脑内 567 是溶液制剂 ［’&］ 的 ’& 倍。关于纳米粒脑内递药的机制， 8.9:;< 等 认为， 纳米粒经过适当修饰后， 能吸附载脂蛋白 = （5!) =） ， 形成类似低密度脂蛋白的微粒， 进而与脑 毛细血管内皮细胞的特异受体结合， 通过受体介导 转运进入脑内。 近年来 >,? 的研究又有新进展。针对 >,? 载 药量较低， 有突释现象及纳米粒混悬体系的水分含 量 高 的 缺 点， 研究者提出纳米脂质药物载体 （9:9)@<;1A<1;.B */!/B A:;;/.;@， 和药脂结合物纳米 ?,7） 粒（ */!/B B;1C A)9D1C:<. 9:9)!:;</A*.@，,E7 ）的 概 念
［;］ 。 和载药量， 还可以增加药物对血脑屏障的渗透 ［5］ 制备喜树碱 Q*V， 并用 -IJIZ"B&H (;; ["AC 等
・ 综述与专论 ・
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&’"(’)** +, &-.’/.0)12+0.# 30+),0)* 于载入更多的药物。 以天然高分子材料壳聚糖制备的纳米粒对肿瘤
［’’， ’2］
体 负 载 右 旋 糖 苷 和 阿 霉 素 结 合 物，粒 径 为 （’&& N ’&） 该纳米粒能在荷瘤组织 9(。试验发现， 附近浓集并缓慢释放药物， 其疗效优于游离药物并 能减少外周毒副作用。研究表明， 肿瘤细胞表面具 有更多的负电荷， 而壳聚糖带正电荷， 对肿瘤细胞表 面具有选择性吸附和电中和作用。此外， 壳聚糖还 具有直接抑制肿瘤细胞的作用， 并通过活化免疫系 统促进人体抗肿瘤作用， 从而与抗肿瘤药发挥协同 作用。
［@］ 作用。!&T 等 制备了 W- 的 Q*V， 以豆磷脂为乳化 剂， 于 ;1 X 条件下把含药的熔融油相加入到水相
采用薄膜匀化法制备了水飞
蓟宾脂质体， 并建立了一阶导数紫外分光光度法来 测 定 脂 质 体 的 包 封 率 和 药 物 含 量， 药物包封率 水 飞 蓟 宾 平 均 含 量 @0193 BC D *。 089(< = ;:91< ， 由于肝脏 EF6GG&H 细胞的吞噬作用， 水飞蓟宾脂质体 可以被动靶向于肝， 从而有利于发挥药效。 对脂质体进行修饰可以使载体表面亲水性增 强， 减少被巨噬细胞识别和吞噬的机会， 延长在体内 的循环时间， 有利于靶向缺少巨噬细胞的组织， 还可
中， 超声 >1 BTA 制得 Q*V， 粒径为 （(>: ? 195）AB， 离 散度为 19(5， Y&L" 电位为 / 38 B)。筛选出的最佳处 方为 8< 单 硬 脂 酸 甘 油 酯， (9>< 豆 磷 脂， :90< 。动 物 实 验 表 明， 透 皮 给 药 时 释 药缓 -N4 311 Q*V 慢， 抗炎效果优于以 (， （( 2 3， 为溶 >O丙二醇 2 水 " # "） 剂的 W- 溶液。 应用 具 有 一 定 亲 水 性 和 柔 韧 性 的 聚 合 物 如 -N4、 -IJIZ"B&H、 W$&&A ;1 等对纳米粒进行表面修饰， 可延长纳米粒在体内的循环时间， 增加药物包封率
微球、 微乳、 药质体等新型载体在天然药物靶向给药系统研究中的应用， 并介绍膜融合脂质体、 纳米脂质载体、 药脂 结合物纳米粒以及分泌颗粒类似物等几种新型靶向给药系统的药物载体。 ［关键词］ 天然药物； 靶向给药系统； 新型药物载体 ［中图分类号］ 9%## 7 % ［文献标识码］ : ［文章编号］ &""& ; ("%# （!""(） "& ; """) ; "’
［:］ 以达到主动靶向的效果。 -"IJ" 等 制备了聚乙二
醇 （ 6IJK&L’KJ&A& CJKMIJ， 修饰的单室脂质体并且 -N4） 筛选了最佳处方， 即卵磷脂 2 磷脂酰甘油 2 胆固醇 2 （ ,--N）P 5 2 ( 2 > 2 -N48111O二棕榈酸磷脂酰乙醇胺 经过 -N4 修饰后的脂质 19@。与传统脂质体相比， 体在体内的 ! ( D >!为 3;90 小时， >3 小时后血浆中仍可 检出药物； 注射给药后， 肝、 脾吞噬量远小于传统脂 质体； 药效学实验证明， -N4 修饰的脂质体与游离药 物的活性相当。
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［3］ 毛声俊等 采用化学合成的具有两亲性的 :O琥
珀酸 :1O硬 脂 醇 甘 草 酸 酯 （ QFMO4RSQL） 作为导向分 子， 掺入比例达总脂质的 5< ， 用乙醇注入法制备甘 草次酸表面修饰脂质体。导向分子可介导修饰的脂 质体与肝细胞表面的甘草次酸受体特异结合， 从而 达到肝细胞主动靶向的作用。 利用类脂质的相变温度不同可制成热敏脂质 体。应用不同的膜材或通过调节脂质组成比例， 可 获得具有不同 67 敏感性的脂质体。在脂质体膜上 将抗体交联可得免疫脂质体。若把抗体连接到修饰 脂质体的 -N4 末端， 则可使抗体的寻靶功能和 -N4 ［8］ 万方数据 的保护功能充分发挥 。
［接受日期］ !""#$"%$&’
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脂质体 脂质体是将药物包裹或嵌入类脂质双分子层而
形成的微型泡囊， 可以包封脂溶性或水溶性药物。 通过适当途径给药后， 它可以选择性地聚集于肝、 脾、 淋巴等部位， 延长药物在血液中的滞留时间， 使 药物缓慢释放； 类脂双分子层结构使之具有细胞亲 合性和组织相容性， 同时， 由于双分子层的保护， 药 物的稳定性也得到提高。许多具有抗肿瘤活性的中 药对正常细胞有一定的毒性， 制成脂质体可以降低 其毒副作用。 从夹竹桃科植物长春花中提取、 分离出的吲哚 在临床上 类生物碱长春碱 （ S-180,H/T4U,0F5-1H， S@V）
通讯作者： 李娟， 副教授； 研究方向： 药物新制剂与新剂型； !"#： "!($)*!##&+’； $%&’(#： ,-./01%%()2 34560-,7 846
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［0］ 性 。对这些新型的药物载体的研究也促进了中药
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脂质体的研究。 以脂质体作为天然药物靶向给药系统的载体有 利于药效的发挥， 但也存在制备过程中有机溶剂使 用过多， 长期保存困难等问题。如何选择合适的表 面活性剂， 建立准确的体内外方法学， 尝试制备中药 复方或中药有效部位脂质体， 尚需进一步的研究。 ! 纳米粒 纳米粒属固态胶体微粒， 药物传输系统将其粒 径界定在 ( = ( 111 AB。目前采用的载体材料多为 合成的、 生物可降解的高分子， 如聚氰基丙烯酸烷基 酯类、 聚酯类 （聚乳酸及乳酸O羟基乙酸共聚物） 等， 但愈来愈多的研究集中在选用天然或合成的类脂 （如甘油三酯、 长链饱和脂肪酸等） 作为载体基质， 将 药物包裹于类脂核中， 制备固体脂质纳米粒 （ #IJT% 或选用天然高分子材料 （如壳聚 JT6T% 6"HLTMJ&#， Q*V） 糖或壳聚糖衍生物、 白蛋白等） 为载体制备纳米粒。 纳米粒载药系统可以控制药物释放， 使之在体内靶 向分布， 并且降低毒副作用。 雷公藤内酯醇 （ WHT6LIJT%&， 是中药雷公藤的 W-） 有效成分之一， 具有抗炎、 免疫抑制和抗肿瘤活性。 但其水溶性差， 对胃肠道、 心血管系统有较大的毒副
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魏 ， 李 娟! ， 张钧寿
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［摘 要］ 采用新型药物载体使天然药物具有靶向作用是近年来药剂学的研究热点之一。综述脂质体、 纳米粒、
［>］
国外有学者在传统脂质体基础上引入具有融合 特性 的 病 毒 而 形 成 了 膜 融 合 脂 质 体 （ GF#IC&ATM ， 这是一种介于病毒与非病毒性载体 JT6I#IB&#， U*） 之间的杂合体， 能将内容物特异性地导入靶细胞中， 是低毒 高 效 的 新 型 基 因 导 入 载 体， 具有细胞靶向
［’#］ 具有靶向性。 M/<;: 等 以壳聚糖纳米粒为药物载
吸附于纳米粒的表面， 增加其亲水性并产生 “立体位 阻” 效应， 使之在血液循环中的滞留时间延长， 在 !" 药物的体外释放 #$% 的 &$’ ()* + , 磷酸盐缓冲液中， 符合 -./01** 方程， ! ’ + 2 为 23$&4 小时。将纳米粒与 喜树碱溶液进行小鼠体内和脑内药动学比较， 结果 表明， 相同剂量下， 纳米粒的脑内 567 是溶液制剂 ［’&］ 的 ’& 倍。关于纳米粒脑内递药的机制， 8.9:;< 等 认为， 纳米粒经过适当修饰后， 能吸附载脂蛋白 = （5!) =） ， 形成类似低密度脂蛋白的微粒， 进而与脑 毛细血管内皮细胞的特异受体结合， 通过受体介导 转运进入脑内。 近年来 >,? 的研究又有新进展。针对 >,? 载 药量较低， 有突释现象及纳米粒混悬体系的水分含 量 高 的 缺 点， 研究者提出纳米脂质药物载体 （9:9)@<;1A<1;.B */!/B A:;;/.;@， 和药脂结合物纳米 ?,7） 粒（ */!/B B;1C A)9D1C:<. 9:9)!:;</A*.@，,E7 ）的 概 念
［;］ 。 和载药量， 还可以增加药物对血脑屏障的渗透 ［5］ 制备喜树碱 Q*V， 并用 -IJIZ"B&H (;; ["AC 等
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体 负 载 右 旋 糖 苷 和 阿 霉 素 结 合 物，粒 径 为 （’&& N ’&） 该纳米粒能在荷瘤组织 9(。试验发现， 附近浓集并缓慢释放药物， 其疗效优于游离药物并 能减少外周毒副作用。研究表明， 肿瘤细胞表面具 有更多的负电荷， 而壳聚糖带正电荷， 对肿瘤细胞表 面具有选择性吸附和电中和作用。此外， 壳聚糖还 具有直接抑制肿瘤细胞的作用， 并通过活化免疫系 统促进人体抗肿瘤作用， 从而与抗肿瘤药发挥协同 作用。
［@］ 作用。!&T 等 制备了 W- 的 Q*V， 以豆磷脂为乳化 剂， 于 ;1 X 条件下把含药的熔融油相加入到水相
采用薄膜匀化法制备了水飞
蓟宾脂质体， 并建立了一阶导数紫外分光光度法来 测 定 脂 质 体 的 包 封 率 和 药 物 含 量， 药物包封率 水 飞 蓟 宾 平 均 含 量 @0193 BC D *。 089(< = ;:91< ， 由于肝脏 EF6GG&H 细胞的吞噬作用， 水飞蓟宾脂质体 可以被动靶向于肝， 从而有利于发挥药效。 对脂质体进行修饰可以使载体表面亲水性增 强， 减少被巨噬细胞识别和吞噬的机会， 延长在体内 的循环时间， 有利于靶向缺少巨噬细胞的组织， 还可
中， 超声 >1 BTA 制得 Q*V， 粒径为 （(>: ? 195）AB， 离 散度为 19(5， Y&L" 电位为 / 38 B)。筛选出的最佳处 方为 8< 单 硬 脂 酸 甘 油 酯， (9>< 豆 磷 脂， :90< 。动 物 实 验 表 明， 透 皮 给 药 时 释 药缓 -N4 311 Q*V 慢， 抗炎效果优于以 (， （( 2 3， 为溶 >O丙二醇 2 水 " # "） 剂的 W- 溶液。 应用 具 有 一 定 亲 水 性 和 柔 韧 性 的 聚 合 物 如 -N4、 -IJIZ"B&H、 W$&&A ;1 等对纳米粒进行表面修饰， 可延长纳米粒在体内的循环时间， 增加药物包封率
微球、 微乳、 药质体等新型载体在天然药物靶向给药系统研究中的应用， 并介绍膜融合脂质体、 纳米脂质载体、 药脂 结合物纳米粒以及分泌颗粒类似物等几种新型靶向给药系统的药物载体。 ［关键词］ 天然药物； 靶向给药系统； 新型药物载体 ［中图分类号］ 9%## 7 % ［文献标识码］ : ［文章编号］ &""& ; ("%# （!""(） "& ; """) ; "’
［:］ 以达到主动靶向的效果。 -"IJ" 等 制备了聚乙二
醇 （ 6IJK&L’KJ&A& CJKMIJ， 修饰的单室脂质体并且 -N4） 筛选了最佳处方， 即卵磷脂 2 磷脂酰甘油 2 胆固醇 2 （ ,--N）P 5 2 ( 2 > 2 -N48111O二棕榈酸磷脂酰乙醇胺 经过 -N4 修饰后的脂质 19@。与传统脂质体相比， 体在体内的 ! ( D >!为 3;90 小时， >3 小时后血浆中仍可 检出药物； 注射给药后， 肝、 脾吞噬量远小于传统脂 质体； 药效学实验证明， -N4 修饰的脂质体与游离药 物的活性相当。
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［3］ 毛声俊等 采用化学合成的具有两亲性的 :O琥
珀酸 :1O硬 脂 醇 甘 草 酸 酯 （ QFMO4RSQL） 作为导向分 子， 掺入比例达总脂质的 5< ， 用乙醇注入法制备甘 草次酸表面修饰脂质体。导向分子可介导修饰的脂 质体与肝细胞表面的甘草次酸受体特异结合， 从而 达到肝细胞主动靶向的作用。 利用类脂质的相变温度不同可制成热敏脂质 体。应用不同的膜材或通过调节脂质组成比例， 可 获得具有不同 67 敏感性的脂质体。在脂质体膜上 将抗体交联可得免疫脂质体。若把抗体连接到修饰 脂质体的 -N4 末端， 则可使抗体的寻靶功能和 -N4 ［8］ 万方数据 的保护功能充分发挥 。
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脂质体 脂质体是将药物包裹或嵌入类脂质双分子层而
形成的微型泡囊， 可以包封脂溶性或水溶性药物。 通过适当途径给药后， 它可以选择性地聚集于肝、 脾、 淋巴等部位， 延长药物在血液中的滞留时间， 使 药物缓慢释放； 类脂双分子层结构使之具有细胞亲 合性和组织相容性， 同时， 由于双分子层的保护， 药 物的稳定性也得到提高。许多具有抗肿瘤活性的中 药对正常细胞有一定的毒性， 制成脂质体可以降低 其毒副作用。 从夹竹桃科植物长春花中提取、 分离出的吲哚 在临床上 类生物碱长春碱 （ S-180,H/T4U,0F5-1H， S@V）