单克隆抗体药物抗肿瘤的生物技术药物PPT课件

1985年以后 单抗为基础的诊断试剂用于研究和临床
1987年以后 单抗的体内诊断和治疗制剂被列 入863计划
1992年
我国第一个单抗衍生物被SDA批准进入临床
2005年
第四军医大学研制的治疗肝癌新药——碘131 美妥昔单抗注射液，这是全球第一个专门用于 治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.
什么是抗体（ Antibody，Ab ）？
Humira Rheumatoid arthritis
Abbott Laboratories December 2002
Xolair Moderate to severe persistent asthma
Bexxar CD20 positive, follicular, Non-Hodgkin's Lymphoma
CDR-grafted
Murine Radiolabeled CDR-grafted
Chimeric
CDR-grafted
Product
Marketer
Approved
Zevalin
IDEC Pharmaceuticals
Non-Hodgkin's Lymphoma
and Schering AG
March 2002
Xoma Imclone and Bristol-Myers Squibb Genentech
June 2003 June 2003 October 2003 February 2004 February 2004
单克隆抗体技术在我国的发展.
1979 - 1980 国内个别单位开始单抗的研制
1984年以前 基本是技术方法的建立和完善
至2008年底，FDA 共批准99种生物技术药物上市 2007年29/110种生物技术药物的销售额超过10亿美元 2007年销售额超过40亿美元的药物有16种，基因工程药物占据7种：
1. 治疗非霍奇金淋巴瘤的 anti-CD20 抗体 Rituxan 2. 治疗乳腺癌的anti-EGFR II 抗体 Herceptin 3. 治疗肿瘤放化疗后出现的白细胞减少的 G-CSF 4. 治疗肺癌、乳腺癌和结直肠癌的 anti-VEGF 抗体 Avastin 5. 治疗类风湿关节炎的 anti-TNFα抗体Enbrel、Remicade
分离单个细胞进行克隆化培养
检测到所需 的X抗体
检测到所需 的X抗体
扩大培养
注入小鼠腹腔 大量单克隆抗体
体外培养
Hale Waihona Puke Baidu
细
胞鼠
杂
单 抗
交
瘤
技人
术
单 抗
大鼠 小鼠
单克隆抗体药物
Monoclonal Antibodies on the Market
Type
Chimeric Chimeric Chimeric CDR-grafted CDR-grafted CDR-grafted CDR-grafted
Product
Rituxan Non-Hodgkin's lymphoma SimulectOrgan rejection prophylaxis RemicadeRheumatoid arthritis,Crohn's disease
• VL区和VH区各存在个3CDR • FR1~4为骨架区，稳定HVR的
结构。
• Fab段：抗原结合片段 • Fc段：可结晶段
Fab Fc
抗体的发展过程
多克隆抗血清 单克隆抗体 基因工程抗体 抗体库
抗原 免疫
传统抗血清
所有抗体混合
多克隆抗体
BA LB /c
31 2 4
1234 31 2 4
单克隆抗体
Zenapax Organ rejection prophylaxis
Synagis Respiratory syncytial virus
Herceptin Metastatic breast cancer
Mylotarg Acute myeloid leukemia
Marketer
Genentech Novartis ohnson & Johnson Roche
1975年建立了单克隆 抗体技术（淋巴细胞 杂交瘤技术）。 1984年获得诺贝尔医 学和生理学奖。
注射特定 抗原蛋白
B淋巴细胞
骨髓瘤细胞 融合
培养骨髓瘤细胞
B淋巴细胞
骨髓瘤细胞
杂交瘤
BB
B
瘤
瘤瘤
HAT选择培养液（黄嘌呤、氨基喋呤和胸腺嘧啶） 选择培养
骨髓瘤细胞因缺乏次黄嘌呤-鸟嘌呤-磷酸核糖转移酶而死亡
由分化成熟的终末B细胞--浆细胞合成、分泌的一类能与相应 抗原（ antigen ，Ag ）特异性结合的具有免疫功能的糖蛋白。
1
4
Ag
B
2
3
抗体 ，Ab
一个 B 细胞只能生产一种抗体，对付某一 抗原決定基。
1 4
Ag 2
3
B1 B2 B3 B4
B4 B4
B4
多克隆抗体 单克隆抗体
• 在V区中，某些特定位置的氨 基酸残基的组成和排列顺序高 度可变，称为HVR，或互补 决定区（CDR）。
Medimmune
Genentech
American Home Products
Approved
November 1997 May 1998 August 1998 December 1997 June 1998 September 1998 May 2000
Type
Murine Radiolabeled Phage Display
Raptiva Chronic moderate-to-
severe psoriasis
Erbitux Colorectal cancer
Avastin（Bevacizumab） colon and rectum cancer
Genentech and Novartis
Corixa and GlaxoSmithKline Genentech and
单克隆抗体药物 抗肿瘤的生物技术药物
2007年全球医药市场达到6750亿美元左右，增速为5-6%，其中生物 制药市场收入为450亿美元，增速为13-14% 。 生物制药占医药产业8.8-10%，其中美国市场占62%，欧洲占25%， 日本占7%。 美国已产业化的基因工程药物200种，占药品总销售额的10%。 我国生物技术药物研究和开发起步较晚，已有20多种基因工程药物和 疫苗上市，正在进行临床试验的品种近100种。 2005年我国医药生物技术产品总销售额达到350亿元。