锁阳抗应激药理作用及机理研究进展

锁阳抗应激药理作用及机理研究进展

罗军德1

,张汝学2

,贾正平

2*

(1 兰州大学生命科学学院,甘肃兰州730000;2 兰州军区兰州总医院全军临床药理基地,甘肃兰州

730050)

摘要 本文介绍了锁阳抗应激药理作用和机制的现代研究进展。结合现代中药药理筛选理论及其模型,探讨了锁阳增强和改善免疫系统功能,清除体内自由基,保护和调节神经内分泌系统,调节机体代谢等作用以适应、缓减和加速消除应激对机体损伤的药理学作用和机理。

关键词 锁阳;免疫系统;自由基;神经内分泌

中图分类号:R 285 5 文献标识码:A 文章编号:1001 4454(2006)07 0744 04

基金项目:本课题为兰州军区医药卫生科研基金(LXH 2005012)资助课题

作者简介:罗军德(1980 ),硕士研究生,主要研究方向:生化药理学。 *通讯作者:贾正平,电话:(0931)8975460,e m ai:l e mp ri qqq @pub lic lz gs cn 。

应激(Stress)一词意为紧张或特殊压力。加拿大病理学家H anks Se l y e 博士最早在1936年即提出了应激学说

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。认为应激是一种全身性适应反应,

主要通过垂体一肾上腺系统的反应来实现。而实际上应激反应还涉及到动员机体的多种生理反应。抗应激就是要抵抗、减轻、加速消除应激。

长期以来,国内外众多研究者期望能找到一种安全、有效、无毒副作用的良方来有效地减缓应激的发生和加速应激的消除。现代中药药理研究表明,中药具有良好的抗应激作用,并可避免药物残留对人体健康的危害。因此,利用中药对抗应激反应具有广阔的发展前景。中医将应激的预防和治疗归为扶正固本的范畴,所以中药抗应激主要是补肾、健脾。锁阳为传统补肾健脾中药,随着现代化学分析技术和中药药理理论的发展及筛选模型的完善,锁阳的化学成分已被逐步揭示,对其药理作用及机制有了更加广泛的认识。本文就目前已知的锁阳抗应激药理作用及机理进行综述。1 锁阳植物概述

锁阳(Cyno m oriu m songaricum Rupr )又名铁棒槌、地毛球、乌兰高腰(蒙语),是锁阳科(Cyno m ori aceae)锁阳属的单科单属单种植物,主要寄生于蒺藜科(Zygophy llaceae)白刺属(N ityaria L )植物根部,是全寄生种子植物。主要产于甘肃、新疆、青海、内蒙古等干旱沙漠地带

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。中医学将锁阳植物的

去花序干燥茎用做传统的中药锁阳,又名!不老药∀、!沙漠人参∀等。据史书和药典记载,临床用锁阳补阳气,治阳痿精虚,阴衰血竭,老年气弱阴虚,大便燥结等

3

。

2 锁阳已知的化学成分

锁阳中含有多种化学成分,随着化学分析技术的不断进步,其主要成分已被逐步发现和确定。锁阳中主要含挥发性成分如油酸、2,3,5 三甲基吡嗪、四甲基吡嗪、棕榈酸乙酯、2,6 二乙基 3 甲基吡嗪、棕榈酸等23种,占总挥发性成分的63%。其中主要成分为棕榈酸和油酸。吡嗪类化合物在天然产物中分布不多,而在锁阳中就发现了三种;三萜类主要有熊果酸

4

、乙酰熊果酸

5

、熊果酸丙二酸半酯

4

、

齐墩果酸丙二酸半酯等

6

;糖苷类主要为黄酮类如

槲皮苷、根皮苷、柑桔素 4# O 吡喃葡萄糖苷

7

等以

及苯丙素类如松柏苷、异落叶松树酯醇 4 O 吡喃葡萄糖苷和(7S ,8R )脱氢双松柏醇 9# 吡喃葡萄糖苷等;甾体类有胡萝卜苷、 谷甾醇、 谷甾醇棕榈酸酯。徐秀枝

8

等从锁阳中分离得到5 豆甾 9

(11) 烯 3 醇和5 豆甾 9(11) 烯 3 醇 二十四碳三烯酸酯;马超美

9

等从锁阳二氯甲烷提取物中

得到 谷甾醇油酸盐和一系列6# O 脂肪酸类胡萝卜苷。锁阳还含有邻羟基苯甲酸、没食子酸以及琥珀酸、邻羟基肉桂酸、原儿茶酸等有机酸;维生素E 、B 1、B 2和尼克酸。从锁阳中还分得17种氨基酸

10

、15种无机阳离子

11

和6种阴离子。其中

Phe 、M et 、Val 、Ile 和Lys 等5种为人体必需氨基酸和

两种半必需氨基酸A rg 和H is ;Fe 、Cu 、Zn 、M n 、N i 、C o 、M o 等七种WHO 公布的人体必需微量元素含量丰富,而Fe 、Zn 含量较高。此外锁阳还含有少量鞣质,木质素

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和多糖类

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。锁阳中这些丰富的化

学成分,为锁阳具有或行使某些特殊的生物学功能奠定了基础。

3 锁阳抗应激药理作用和机理

俞腾飞等试验发现,锁阳水煎剂对多种耐缺氧

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动物模型有较好的对抗作用;并可增强动物的抗疲劳及耐寒、耐热能力。经提取分离得到的锁阳总糖、总苷类、总甾体类对多种耐缺氧动物模型也均有较好的对抗作用。

根据现代中药药理研究,具有益气、养阴、补血、温阳作用的中药,能增强机体免疫能力,提高应激水平。调节中枢神经兴奋性,增加血红蛋白含量,抗缺氧及自由基氧化等功效,增强机体整体抗应激系统的功能。

3 1 锁阳对免疫系统的促进和保护作用 应激会改变机体红白细胞系统,进而影响机体的正常体液免疫,使整个机体的免疫功能呈抑制状态。近代免疫学研究证明,应激源可通过非特异的生理机制改变其特异的免疫功能 14、15。

锁阳可从不同方面对抗应激引起的免疫低下和损伤,主要表现为:(1)锁阳可经补肾而促进肾皮质分泌促红细胞生成素(EPO)、肾上腺皮质分泌糖皮质激素,此二者兴奋骨髓造血功能,刺激骨髓血细胞的成熟,使小鼠粘系祖细胞(CF U D)的产出率明显增加,从而可维持应激状态下红白细胞系的平衡与稳定。提示了锁阳可从免疫细胞的生成初期即可发挥免疫调节作用。还有研究表明锁阳体外可诱导HL 60细胞系的凋亡 16,锁阳是否也可通过此种作用在体内调节红白细胞系比例而维持免疫稳定值得进一步研究。(2)减缓或加速恢复应激引起的脾脏和胸腺萎缩 17。(3)促进细胞免疫。锁阳能使阳虚小鼠降低的中性粒细胞升高,可明显对抗应激状态下腹腔巨噬细胞吞噬功能及脾脏淋巴细胞转化率的降低。(4)增强体液免疫。锁阳可增加阳虚小鼠及正常小鼠脾脏溶血空斑形成细胞数,促进免疫球蛋白的形成。锁阳蜜可使应激小鼠降低的血清I L 2水平升高,I L 2进而刺激CTL和NK细胞增值;促进B细胞分化和增值,促进抗体生成,诱导生成淋巴因子激活的杀伤细胞 18。提示锁阳可明显调节细胞因子水平、抑制自身免疫抗体的生成,提高体液免疫功能,从而改善机体整体免疫功能,达到抗应激的目的。

另据曹静 19等人研究显示,热应激后T细胞亚群出现异常,CD3、CD4均有明显下降,CD8升高, CD4/CD8比值也明显下降,提示热应激抑制了机体的免疫功能。而单独补充精氨酸后,CD3、CD4和CD4/CD8比值均有回升,提示精氨酸能有效恢复热应激小鼠T细胞亚群数量,促进T淋巴细胞增殖、分化,调整辅助和抑制性T细胞的比例。锁阳中富含精氨酸,但锁阳是否也能通过调整T淋巴细胞及其亚群比例这一免疫系统重要的调节机制而发挥其促进免疫系统功能的作用还有待证实。

近年研究表明锁阳中的棕榈酸具有抗炎作用,儿茶素可抗氧化,三萜类及其衍生物都具有抗H I V 蛋白酶活性作用 10,20,从而也可对免疫系统起到保护作用。

3 2 锁阳清除自由基的作用 自由基的产生在应激中广泛存在,机体中过量自由基可导致核酸碱基缺失、氢键破坏,蛋白质交联,多肽链断裂,发生脂质过氧化反应,生成丙二醛,同时可形成大分子脂褐素在溶酶体中沉积,导致细胞功能严重受损,促进细胞凋亡发生。因此,自由基的清除也是有机体实现抗应激的一个主要途径。

锁阳清除自由基的机制主要有:(1)直接参与清除自由基或阻断其产生。锁阳中所含乙酸、硬脂酸、油酸、亚油酸及其他酸性物质比油脂更容易失H∃,从而延缓脂质的氧化,终止了油脂氧化链式反应的传播,起到抗氧化剂的作用 21。另有报道黄酮类化合物可通过其自身的酚羟基起到供氢或稳定自由基中间体的作用,与自由基反应生成较稳定的半醌式自由基,从而终止自由基链式反应 22。推测通过其富含的黄酮类化合物清除自由基也是锁阳清除自由基的主要机制。(2)调节体内与自由基代谢相关的酶类。锁阳内含物的体内试验能阻止白酒损伤造成的血清和线粒体内的超氧化物歧化酶(SOD)活性降低及过氧化脂质(LPO)升高,降低血清中丙二醛(MDA)含量,降低细胞损伤的程度 23。张延英等 24研究发现锁阳蜜可升高小鼠脑、血清中SOD 活性,同时降低MDA含量。V e是锁阳中所含维生素之一,王枫 25等人的研究表明,单独增加Ve摄入可以降低冷应激大鼠RBC膜MDA含量,增加膜(N a,K) ATPase活性,推测膳食Ve可能通过抗体内脂质过氧化,清除自由基,保护细胞膜引起了细胞膜(N a,K) ATPase活性升高。但其抗氧化机制并不完全与锁阳相同,因此锁阳中V e在锁阳抗氧化作用中的角色还有进一步研究。

3 3 锁阳对神经系统的保护作用 神经系统是应激调节的中枢,锁阳对神经系统的保护作用主要通过以下几条途径来实现:(1)通过调节与NO生成的酶而减少NO的生成,从而减轻NO介导的神经毒作用;(2)提高SOD活性,同时减少LPO、MDA含量,减缓细胞衰老;(3)上调bcl 2表达,抑制bax基因表达以对抗细胞凋亡;(4)调节神经细胞Ca2+稳态,防止胞内Ca2+超载;(5)降低血浆黏度,改善血液循环,增加脑区血流量;(6)促进细胞代谢;(7)增

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