23第二十三章 免疫治疗

Alemtuzumab CD52 人源化IgG1
Ibritumomab
CD20
90Y标记鼠 IgG1
Adalimumab TNF- 全人源IgG1
Omalizumab
IgE 人源化IgG1
TositumomabI-131
CD20
131I标记鼠 IgG2a
批准时间 1998 乳腺癌 2000 肿瘤
适应证
第四节 细胞因子及其拮抗剂
为基础的免疫治疗
• 定义：应用重组细胞因子作为药物用于疾病的治疗统称 为细胞因子疗法。
• 分类：细胞因子疗法是通过人为的输入外源性细胞因子 或阻断内源性细胞因子，纠正体内细胞因子网络的平衡， 以达到治疗疾病的目的，分为细胞因子补充疗法，细胞 因子阻断疗法和细胞因子基因疗法。
重组细胞因子或受体相关药物及适应证
名称
适应证
EPO
慢性肾功能衰竭所致贫血、肿瘤或化疗所致贫 血、失血后贫血
IL-2
恶性肿瘤、艾滋病、免疫缺陷病
IL-11
肿瘤或化疗所致血小板减少
sTNF RII-Fc 类风湿性关节炎
PDGF
糖尿病所致腿、足溃疡
生产，纯度高，具有广阔的应用前景。
3. 核酸疫苗 • 利用DNA重组技术，将编码特异性抗原的基因插入到
质粒载体中，构建重组载体，注射体内后可表达相应的 抗原，此为核酸疫苗。 • 核酸疫苗在体内可持续表达，免疫效果好，维持时间长， 但其安全性仍有待进一步研究。
4. 其他疫苗 • 针对自身免疫性疾病、过敏等，口服疫苗诱导免疫耐受。 • 细胞成分及完整细胞也可作为免疫原进行主动免疫治疗。
血管退化，视网膜 血管闭塞
2007 血液病
（续上表）
名称 Certolizumab
pegol Golimumab Canakinumab Ustekinumab Ofatumumab Denosumab Belimumab Ipilimumab
治疗靶点 抗体类型 批准时间
适应证
TNF- 人源化Fab
时也是被TCR或BCR识别和结合的部位，利用表位直 接诱导免疫应答是有效的途径。 • 表位多为8～12个氨基酸组成的短肽或其他小分子，在 体内容易降解，因此可将表位多肽与载体结合作为疫苗。
2. 重组疫苗 • 利用重组DNA技术，产生大量微生物或肿瘤细胞某一特
定的蛋白或蛋白片段，这样的疫苗叫做重组疫苗。 • 重组疫苗免疫诱导作用的针对性强，安全性高，可大量
2008
（聚乙二醇化）
自身免疫病
TNF- 全人源IgG1
2009 自身免疫病
IL-1b 全人源IgG1
2009 自身免疫病
IL-12/23 全人源IgG1
2009 自身免疫病
CD20 全人源IgG1
2009 慢性淋巴细胞白血病
RANK 全人源IgG2
2010 骨质疏松（肿瘤骨转移）
BLyS 全人源IgG1
发性免疫缺陷病和自身免疫性炎症疾病中有广泛的应用。
二、单克隆抗体
• 单克隆抗体（monoclonal antibody, McAb）简称单抗， 是由一个B细胞克隆，针对单一抗原表位产生的、结构 均一、高度特异的抗体。
1. 单克隆抗体药物的靶分子 • 肿瘤细胞分泌到肿瘤微环境中的一些细胞因子，如
VEGF； • 肿瘤细胞表面高表达的与肿瘤发生发展相关的表面分子，
一、丙种球蛋白
1. 丙种球蛋白是在临床上应用的最为广泛的免疫血清的主 要成分，能非特异性的增强机体免疫力。
2. 丙种球蛋白包括胎盘丙种球蛋白和人血浆丙种球蛋白两 种。前者由健康产妇胎盘血液中提取，主要含IgG；后 者来自正常人血清，主要含IgG和IgM。
3. 有肌肉注射用和静脉注射用丙种球蛋白（IVIG）两种。 4. IVIG置换疗法属于非特异性免疫治疗范畴，在治疗原
批准时间
适应证
2011 霍奇金淋巴瘤
2012 2012 2013
感染 乳腺癌 乳腺癌
（续上表）
第三节 抗原为基础的免疫治疗
一、定义
• 针对机体异常的免疫状态，人工给予抗原以增强免疫应 答或诱导免疫耐受来治疗疾病，称为以抗原为基础的免 疫治疗。
• 以抗原为基础的免疫治疗有两种策略：一是增强机体对 抗原的免疫应答，治疗感染、肿瘤等疾病；二是诱导免 疫耐受，治疗自身免疫病、超敏反应性疾病以及移植排 斥反应等。
2011 自身免疫，狼疮
CTLA-4 全人源IgG1
2011 恶性黑色素瘤
（续上表）
名称
Brentuximab Vedotin
Raxibacumab Pertuzumab
Adotrastuzumab
emtansine
治疗靶点 CD30
B.anthrasis HER2 HER2
抗体类型
药物偶联嵌 合IgG1 全人源IgG1 人源化IgG1 药物偶联人 源化IgG1
常或过强而引发自身免疫性疾病，免疫系统结构缺 陷致使免疫功能缺陷等。
第一节 免疫治疗的分类
一、根据对免疫应答水平的影响，可将免疫治疗分为免疫 增强疗法和免疫抑制疗法
1. 免疫增强疗法用于治疗感染、肿瘤、免疫缺陷等跟免疫 功能低下有关的疾病。
2. 免疫抑制疗法用于治疗过敏、自身免疫性疾病、移植排 斥、炎症等由于免疫功能亢进引起的疾病。
一、细胞因子补充疗法
重组细胞因子或受体相关药物及适应证
名称
适应证
IFN- 白血病、病毒性肝炎、恶性肿瘤、艾滋病
IFN- 多发性硬化症
IFN- 慢性肉芽肿、类风湿性关节炎、恶性肿瘤、生殖器 疣、过敏性皮炎
G-CSF 自身骨髓移植、化疗后粒细胞减少、白血病、艾滋 病、再生障碍性贫血
GM-CSF 自身骨髓移植、化疗后粒细胞减少、白血病、艾滋 病、再生障碍性贫血
医学免疫学
第二十三章 免疫治疗
中国医学科学院基础医学研究所 何维
概述
免疫治疗（immunotherapy） • 针对机体异常的免疫功能，根据免疫学原理，利用物
理、化学和生物学的手段人为地增强或抑制机体的免 疫功能，达到治疗疾病目的的措施。 • 免疫相关疾病： 炎症、感染、肿瘤、过敏、移植排斥，免疫应答异
2001 2002
肿瘤 肿瘤
2002 2003 2003
自身免疫病 支气管哮喘、变应性鼻炎 肿瘤
（续上表）
名称 Efalizumab Cetuximab Bevacizumab
Natalizumab Tocilizumab Panitumumab Ranibizumab
Eculizumab
治疗靶点 抗体类型 CD11a 人源化IgG1 EGFR 嵌合IgG1 VEGF 人源化IgG1
适应证
Muronomab CD3 鼠IgG2a
1986 移植排斥反应
Abciximab Rituximab
IIb/IIIa CD20
嵌合IgG1， Fab 嵌合IgG1
1993 心脏缺血并发症
1997
B淋巴瘤、非霍奇金 淋巴瘤
Daclizumab CD25 人源化IgG1 1997 自身免疫病
Basiliximab CD25 嵌合IgG1
1997 自身免疫病
Palivizumab RSV 人源化IgG1
1998
RSV引起的下呼吸 道感染
Infliximab TNF- 嵌合IgG1
1998 自身免疫病
名称
治疗靶点 抗体类型
Trastuzumab Her-2 人源化IgG1
Gemtuzumab ozogamicin
CD33 药物偶联人 源化IgG4
能同时结合四个生物素化的偶联物，这大大提高了偶联 效率，增强了免疫偶联物的疗效。
单克隆抗体在免疫治疗中的应用
三、基因工程抗体
• 通过DNA重组和蛋白质工程技术，在基因水平上对抗体 分子进行切割、拼接或修饰，重新组装成的新型的抗体 分子。
1. 鼠源单克隆抗体免疫治疗存在的问题
• 人体会产生人抗鼠抗体效应（HAMA） • 体内注射的能到达肿瘤组织局部的较少 • 抗体的分子量较大，不能有效穿透实体肿瘤 • 肿瘤相关抗原靶点存在质和量的差异 • 药物过早脱落或在靶部位不能有效释放
人源化改造抗体类型
2. 小分子抗体 • 包含完整抗体分子的某些功能片段（V区），分子量仅
为抗体分子的1/3～1/12的一类基因工程抗体。
类型 Fab片段 Fv片段 单链抗体ScFv
单域抗体 最小识别单位
MRU
结构 VH、CH1及完整的L链组成 由VH和CH1组成，没有L链 由一接头将VH和VL连接成一条多 肽链 由VH或VL单一结构域组成 由单个CDR构成
通过其Fc段，与表达Fc受体的免疫细胞特异性结合，介 导免疫细胞对靶细胞的细胞毒作用； • 靶向载体作用：利用抗体的结合特异性，将特定物质靶 向性地携带至病灶局部，发挥作用。
3. 偶联抗体药物——靶向治疗 • 偶联物的选择：化疗药物、生物毒素、放射性同位素或
者生物酶； • 亲和素-生物素偶联系统：偶联一个亲和素分子的抗体
特异性免疫治疗
• 接种疫苗：用减毒灭活的，对机体无害的抗原成分（疫 苗）对机体进行免疫，使机体产生特异性的免疫应答或 免疫耐受;
• 输注特异性免疫应答产物：包括输注抗体或效应淋巴细 胞等生物活性物质；
• 利用特异性抗体进行治疗：包括利用抗体特异性地剔除 免疫细胞亚群和进行靶向治疗。
三、根据治疗制剂的特点，可将免疫治疗分为主动免疫治 疗和被动免疫治疗
α4β7 IL-6R EGFR VEGF
C5
人源化IgG4 人源化IgG1 全人源IgG2 人源化IgG1， Fab 人源化IgG2/4
批准时间
适应证
2003 自身免疫病
2004 结直肠癌、头颈癌
2004
结直肠癌，非小细 胞肺癌，胶质瘤， 肾癌
2004 自身免疫病
2005 关节炎
2006 结直肠癌
2006
靶分子的抗体或抗体片段，多为ScFv 。 双功能抗体/双特异性抗体 • 双特异性抗体（bispecific antibody, BsAb）：同一抗体
分子的两个抗原结合部位可分别结合两种不同抗原表位 的抗体。
四、抗体药物
• 截至2013年2月，共有34个抗体药物获得美国FDA批准
名称
治疗靶点 抗体类型 批准时间
如EGFR、CD20； • 免疫细胞表面的抑制分子，如CTLA-4、PD-1； • 细胞因子、细胞因子受体，如TNF-α、IL-1、IL-6R； • 趋化因子、趋化因子受体，如CCR1、CCR5。
2. 单克隆抗体药物的作用机制 • 靶点封闭作用：抗体作为拮抗剂，阻断受体-配体的结合，
从而阻断细胞内的信号转导，终止其生物学效应； • 抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）：抗体
大小 2/3 1/3 1/6
1/12 1%
3. 其他抗体 噬菌体抗体 • 将人抗体V区基因库与一种丝状噬菌体DNA上编码外壳
蛋白的基因连接，转染细菌后在其膜表面展示各种抗体 的Fab片段。通过特异性抗原筛选噬菌体抗体库，即可 获得携带特异性抗体基因的克隆，大量制备特异性抗体。
胞内抗体 • 胞内抗体（intrabod可将免疫治疗分为非特异性 免疫治疗和特异性免疫治疗
1. 非特异性免疫治疗：不针对任何特异性的致病因素，只 在整体水平上增强或者抑制机体的免疫应答水平。
2. 特异性免疫治疗：采用可引起特异性免疫应答的措施， 主要包括接种疫苗，输注特异性免疫应答产物和利用抗 体特异性地剔除免疫细胞亚群或进行靶向治疗。
治疗类型
治疗时相
采用手段
主动免疫治疗
疾病发生之前 （预防性）
给机体输入抗原性物质，激活 机体的免疫应答，使机体自身 产生抵抗疾病的能力
被动免疫治疗 疾病发生之后 （过继免疫治疗） （治疗性）
将对疾病有免疫力的供者的免 疫应答产物转移给受者，或将 自体的免疫细胞在体外活化处 理后回输自身，以治疗疾病
第二节 抗体为基础的免疫治疗
二、疫苗（vaccine）
1. 用于诱导机体产生免疫应答的抗原性物质统称为疫苗。 2. 用于疾病治疗的疫苗称为治疗性疫苗（therapeutic
vaccine），用于疾病预防的预防性疫苗（prophylactic vaccine）。 3. 常用疫苗有表位肽疫苗、重组疫苗和核酸疫苗三种主要 形式。
1. 表位肽疫苗 • 表位是抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团，同
2. 抗体的基因工程改造 • 针对HAMA效应——人源化改造 • 针对抗体穿透性差——小分子抗体 • 其他抗体
1. 人源化抗体 根据人源化程度分为： • 人-鼠嵌合抗体（chimeric antibody） • 人源化抗体（humanized antibody） • 完全人源化抗体（human antibody）