自身炎症性疾病
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是一组遗传性复发性非侵袭性炎症性疾病 以反复发热、急性关节炎和急性期蛋白的增加为特征， 常伴有皮肤损害、肌痛和骨骼/感觉神经的异常 炎症反应指标明显异常：
中性粒细胞增多、血沉增快、C反应蛋白增高
Βιβλιοθήκη Baidu
1999年由Dan Kastner首先提出
基于2个发热综合征致病基因的发现(FMF、TRAPS)
由于基因诊断技术的进步，过去十年中多种自身炎症性 疾病被认识和发现(全身性、器官特异性)
自身炎症性疾病 (autoinflammatory disorders, AIDs) 补体缺陷病 (complement deficiencies)
3
AIDs病种
家族性地中海热
TNF-受体相关周期热综合征
高IgD综合征 Muckle-Wells综合征 家族性寒冷诱发性自身炎症反应综合征 新生儿起病的多系统性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征 化脓性无菌性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮综合征 Blau综合征 慢性反复多灶性骨髓炎和先天性红细胞性贫血
自身炎症性疾病
1
原发性免疫缺陷病
PID
由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免 疫活性细胞和免疫活性分子等构成成分发生缺陷， 致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫 功能低下的一组临床综合征
2
PID分类
联合免疫缺陷病 (combined T-cell and B-cell immunodeficiencies) 以抗体为主的缺陷病 (predominantly antibody deficiencies) 其他明确定义的免疫缺陷综合征 (other well defined immunodeficiency syndromes)
15
CAPS
Muckle-Wells综合征
家族性寒冷诱发性自身炎症反应综合征 新生儿起病的多系统性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征
常染色体显性遗传 CLAS1基因突变，编码NALP3(1q44)
16
CAPS
发病年龄早 (2h~10yr，平均47天，95%在6个月内)
共同特点：反复发作的发热、关节痛和荨麻疹，其 中荨麻疹(100%)最常见，其他症状有结膜炎、头痛 、多汗等 MWS病人中60%存在进行性感觉神经性耳聋，25% 可发生淀粉样变导致CRF — 麻疹-耳聋-淀粉样变综 合征 CINCA常于生后即发病，神经系统受累可出现无菌 性脑膜炎、大脑萎缩、抽搐、智力发育迟缓等，可 见肝、脾、淋巴结肿大
8
分类
炎症信号通路：
炎症复合体病、受体拮抗剂缺陷、蛋白酶体功能障碍综合征
炎症复合体病
内源性：CAPS (FCAS/MWS/CINCA) 外源性： FMF、HIDS、PAPA 获得性：痛风、II型糖尿病和Schnitzler 综合征 IL-1受体拮抗剂缺陷 (DIRA) IL-36受体拮抗剂缺陷 (DTTRA, 脓疱型银屑病)
免疫调节失衡性疾病 (diseases of immune dysregulation)
吞噬细胞数量和/或功能缺陷病 (congenital defects of phagocyte number, function, or both)
固有免疫缺陷病 (defects in innate immunity)
7
分类
遗传方式：单基因和多基因遗传
单基因遗传 遗传性周期热综合征 FMF、HIDS、TRAPS CAPS(FCAS/MWS/CINCA) PAPA(化脓性无菌性关节炎/脓皮病性 痤疮) CRMO(慢性复发性多灶性骨髓炎Syn) 儿童肉芽肿性关节炎(PGA，如Blau 综合征) 受体拮抗剂缺陷(DIRA) JMP/NNS/JASL/CANDLE 多基因遗传 Still病 JIA全身型 痛风 Behcet’s病 Crohn’s病
可有口腔咽部炎症、皮肤感染、颈淋巴结 肿大
13
家族性地中海热
常染色体隐性遗传
MEF基因突变，编码Pyrin (16p13.3)
10岁前发病，主要特征为发作性发热、腹痛、关节炎和 皮疹
可发生脾大、淀粉样变性 (肾脏多见)
秋水仙碱治疗有效
14
TRAPS
常染色体显性遗传 TNFRSF1A基因突变，编码TNF受体(55000Mr) (12p13.3) 20岁前发病，主要特征为反复发热、肌痛、腹痛、结膜 炎 可有高免疫球蛋白血症 (IgA明显升高，IgD轻度升高) 依那西普有效
4
免疫性疾病
自身免疫 (autoimmune)
机体(B/T细胞)对自身抗原产生的异常免疫反 应
适应性免疫(adaptive immunity)异常 自身炎症 (autoinflammation)
免疫反应介导的针对自身组织的炎症反应
固有免疫异常
多为单基因遗传性疾病
5
6
自身炎症性疾病
(autoinflammatory diseases, AIDs)
受体拮抗剂缺陷
蛋白酶体功能障碍综合征 JMP/NNS/JASL/CANDLE
9
周期热综合征
(periodic fever syndrome, PFS)
无热间歇期固定的PFS
PFAPA综合征(Marshall综合征) — 传统型
(periodic fever-aphthous stomatitis-pharyngitis-cervical adenitis)
周期性中性粒细胞减少症 (CN)
无热间歇期不固定的PFS
高IgD综合征(HIDS)
TNF受体I相关性PFS (TRAPS) Muckle-Wells综合征(MWS)
缺乏无热间歇期的PFS — 新生儿期多系统炎性疾病
10
周期热综合征
(periodic fever syndrome, PFS)
复发性和周期性发热
发热持续时间大多相同，从2~8天到2~4周
多系统炎症(滑膜、浆膜和/或眼、皮肤等炎症)
自限性
急性期蛋白升高，但查不到感染的病原 无症状间歇期可以完全正常
11
PFAPA
特征为周期性发热、口疮性口腔炎、咽炎、颈部 淋巴结炎(首次发作多在5岁以内)
可有中性粒细胞升高、血沉增快
诊断标准：
① 5岁以前开始的周期性发热 ② 没有上呼吸道感染而出现以下至少一种体征
口腔溃疡、颈淋巴结炎、咽炎
③ 除外周期性中性粒细胞减少 ④ 发作间歇期完全无症状 ⑤ 生长发育正常
12
周期性中性粒细胞减少症
因嗜中性弹性蛋白酶(ELA-2)基因(19p13.3) 突变所致 多为散发，25%为常染色体显性遗传 每隔21天出现粒细胞减少症(< 0.5x109/L)， 同时伴4~5天发热 多在1岁以内或幼儿期发病
中性粒细胞增多、血沉增快、C反应蛋白增高
Βιβλιοθήκη Baidu
1999年由Dan Kastner首先提出
基于2个发热综合征致病基因的发现(FMF、TRAPS)
由于基因诊断技术的进步，过去十年中多种自身炎症性 疾病被认识和发现(全身性、器官特异性)
自身炎症性疾病 (autoinflammatory disorders, AIDs) 补体缺陷病 (complement deficiencies)
3
AIDs病种
家族性地中海热
TNF-受体相关周期热综合征
高IgD综合征 Muckle-Wells综合征 家族性寒冷诱发性自身炎症反应综合征 新生儿起病的多系统性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征 化脓性无菌性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮综合征 Blau综合征 慢性反复多灶性骨髓炎和先天性红细胞性贫血
自身炎症性疾病
1
原发性免疫缺陷病
PID
由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免 疫活性细胞和免疫活性分子等构成成分发生缺陷， 致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫 功能低下的一组临床综合征
2
PID分类
联合免疫缺陷病 (combined T-cell and B-cell immunodeficiencies) 以抗体为主的缺陷病 (predominantly antibody deficiencies) 其他明确定义的免疫缺陷综合征 (other well defined immunodeficiency syndromes)
15
CAPS
Muckle-Wells综合征
家族性寒冷诱发性自身炎症反应综合征 新生儿起病的多系统性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征
常染色体显性遗传 CLAS1基因突变，编码NALP3(1q44)
16
CAPS
发病年龄早 (2h~10yr，平均47天，95%在6个月内)
共同特点：反复发作的发热、关节痛和荨麻疹，其 中荨麻疹(100%)最常见，其他症状有结膜炎、头痛 、多汗等 MWS病人中60%存在进行性感觉神经性耳聋，25% 可发生淀粉样变导致CRF — 麻疹-耳聋-淀粉样变综 合征 CINCA常于生后即发病，神经系统受累可出现无菌 性脑膜炎、大脑萎缩、抽搐、智力发育迟缓等，可 见肝、脾、淋巴结肿大
8
分类
炎症信号通路：
炎症复合体病、受体拮抗剂缺陷、蛋白酶体功能障碍综合征
炎症复合体病
内源性：CAPS (FCAS/MWS/CINCA) 外源性： FMF、HIDS、PAPA 获得性：痛风、II型糖尿病和Schnitzler 综合征 IL-1受体拮抗剂缺陷 (DIRA) IL-36受体拮抗剂缺陷 (DTTRA, 脓疱型银屑病)
免疫调节失衡性疾病 (diseases of immune dysregulation)
吞噬细胞数量和/或功能缺陷病 (congenital defects of phagocyte number, function, or both)
固有免疫缺陷病 (defects in innate immunity)
7
分类
遗传方式：单基因和多基因遗传
单基因遗传 遗传性周期热综合征 FMF、HIDS、TRAPS CAPS(FCAS/MWS/CINCA) PAPA(化脓性无菌性关节炎/脓皮病性 痤疮) CRMO(慢性复发性多灶性骨髓炎Syn) 儿童肉芽肿性关节炎(PGA，如Blau 综合征) 受体拮抗剂缺陷(DIRA) JMP/NNS/JASL/CANDLE 多基因遗传 Still病 JIA全身型 痛风 Behcet’s病 Crohn’s病
可有口腔咽部炎症、皮肤感染、颈淋巴结 肿大
13
家族性地中海热
常染色体隐性遗传
MEF基因突变，编码Pyrin (16p13.3)
10岁前发病，主要特征为发作性发热、腹痛、关节炎和 皮疹
可发生脾大、淀粉样变性 (肾脏多见)
秋水仙碱治疗有效
14
TRAPS
常染色体显性遗传 TNFRSF1A基因突变，编码TNF受体(55000Mr) (12p13.3) 20岁前发病，主要特征为反复发热、肌痛、腹痛、结膜 炎 可有高免疫球蛋白血症 (IgA明显升高，IgD轻度升高) 依那西普有效
4
免疫性疾病
自身免疫 (autoimmune)
机体(B/T细胞)对自身抗原产生的异常免疫反 应
适应性免疫(adaptive immunity)异常 自身炎症 (autoinflammation)
免疫反应介导的针对自身组织的炎症反应
固有免疫异常
多为单基因遗传性疾病
5
6
自身炎症性疾病
(autoinflammatory diseases, AIDs)
受体拮抗剂缺陷
蛋白酶体功能障碍综合征 JMP/NNS/JASL/CANDLE
9
周期热综合征
(periodic fever syndrome, PFS)
无热间歇期固定的PFS
PFAPA综合征(Marshall综合征) — 传统型
(periodic fever-aphthous stomatitis-pharyngitis-cervical adenitis)
周期性中性粒细胞减少症 (CN)
无热间歇期不固定的PFS
高IgD综合征(HIDS)
TNF受体I相关性PFS (TRAPS) Muckle-Wells综合征(MWS)
缺乏无热间歇期的PFS — 新生儿期多系统炎性疾病
10
周期热综合征
(periodic fever syndrome, PFS)
复发性和周期性发热
发热持续时间大多相同，从2~8天到2~4周
多系统炎症(滑膜、浆膜和/或眼、皮肤等炎症)
自限性
急性期蛋白升高，但查不到感染的病原 无症状间歇期可以完全正常
11
PFAPA
特征为周期性发热、口疮性口腔炎、咽炎、颈部 淋巴结炎(首次发作多在5岁以内)
可有中性粒细胞升高、血沉增快
诊断标准：
① 5岁以前开始的周期性发热 ② 没有上呼吸道感染而出现以下至少一种体征
口腔溃疡、颈淋巴结炎、咽炎
③ 除外周期性中性粒细胞减少 ④ 发作间歇期完全无症状 ⑤ 生长发育正常
12
周期性中性粒细胞减少症
因嗜中性弹性蛋白酶(ELA-2)基因(19p13.3) 突变所致 多为散发，25%为常染色体显性遗传 每隔21天出现粒细胞减少症(< 0.5x109/L)， 同时伴4~5天发热 多在1岁以内或幼儿期发病