单克隆抗体的药代动力学简介

单克隆抗体的药代动力学简介
抗体为免疫系统用于识别和中和细菌、病毒等异物的免疫球蛋白（Igs）。

免疫球蛋白主要分为IgA, IgD, IgE, IgG和IgG五种，其中IgG在人体血清中最丰富，且半衰期较长约为21d，目前几乎所有抗体药物均为IgG。

IgG基本结构如下图，其分子量约为150kDa，抗原结合位点位于Fab片段的互补决定区（CDRs），Fc片段主要发挥与细胞相关受体（如Fc受体等）的结合功能。

IgG家族又分为IgG1, IgG2, IgG3和IgG4四个亚类，他们主要的差别是Fc端受体结合特异性的差异。

初期的抗体治疗主要依赖收集免疫动物的血清，其中包含了各种不同细胞产生的抗体，随着杂交瘤细胞技术的出现实现了单克隆抗体（mAb）的产生。

初期的mAb主要来源于小鼠和大鼠源的杂交瘤细胞，其临床表现为较短的半衰期和高免疫原性。

随着人源化技术的提升，逐步出现了嵌合抗体（人源恒定区+动物源可变区）、”CDR-grafted”抗体（仅CDR区域源于动物，其余部分均人源）和最终全人源抗体。

抗体药物的PK/P D性质往往比传统的小分子更复杂，因此本文就mAb药物的在体内PK过程
进行简要概述。

1 Absorption
大多数抗体药物的给药方式为静脉注射，少数为皮下注射和肌肉注射等其他血管外给药方式。

由于抗体在胃肠道环境的不稳定性和渗透性差的问题，限制了其口服制剂开发的可能。

抗体药物的主要吸收方式为对流转运通过淋巴管达到血液，或通过扩散作用跨越注射部位附近的血管。

其生物利用度主要取决于进入系统循环前的分解代谢和吸收。

该过程的分解代谢包括蛋白水解酶介导的胞外降解、受体介导的内吞作用和FcRn介导的抗体保护作用，这些过程的饱和效应可能对抗体药物PK的线性造成一定影响。

由于抗体药物的溶解性和给药体积的限制，致使皮下或肌肉注射只适用于有效剂量较低的抗体药物。

2 Distribution
mAb的分布主要与组织外渗速率、组织内分布速率、组织内抗体的结合速率和组织的消除速率相关。

对于mAb这类极性大分子，其扩散透过血管内皮细胞的速率较慢，因此体液的对流认为是影响抗体药物在血液和组织液之间分布的主要因素，有研究称几乎98%的抗体均通过对流进入组织。

抗体进入组织依赖体液对流造成的牵引作用，该作用主要与体液的对流速率、血管内皮细胞间空隙大小和抗体空间体积相关，模型常用淋巴流速和滤过筛分效率（1-σ）来表征，所有组织的σ值通常为0.95-0.98，其中脾脏、肝脏和骨髓处的血管内皮细胞空隙较多。

抗体从组织中的消除速率主要与对流介导的清除率和分解代谢相关。

其中对流清除率同样与体液流速和筛分效率有关。

抗体分布的特性的分析相比于小分子更加复杂，小分子的组织渗透性较高，很迅速地在血液和组织的分配平衡，该类化合物其稳态分布容积Vss通常与清除
率的关联不大，仅需根据常规PK参数计算即可。

而抗体类药物，其在血浆和组织间的平衡过程较长，而在此平衡过程中化合物组织中发生显著的消除作用，由此采用非房室模型分析可能造成Vss的低估。

当外周房室中发生显著的药物消除时，实际准确的Vss数据的获得不应仅仅依靠血浆数据，还需要结合组织中浓度数据，但大多数情况下仅有血浆数据，亦可用于分布容积大概值的估算。

3 Elimination
常见的药物消除过程包括肾小球滤过、胆汁分泌和生物转化等，其中肾脏排泄对小分子十分常见，但是对于IgG并非主要途径，因为其分子足够大以至于无法被肾小球滤过。

胆汁排泄对于IgA抗体较为常见，但对于IgG少见。

IgG 的消除主要与胞内分解代谢、体液流动和受体介导的内吞作用相关。

抗体药物Fab片段与细胞表面的抗原结合，后经内吞作用进入细胞后，在溶酶体作用下降解，由此可形成靶点介导的药物处置过程（TMDD），由于靶点有限的表达量，可形成饱和效应造成非线性PK。

其中部分经内吞进入胞内的抗体，可与FcRn受体形成复合物可以防止mAb被降解，而后重新返回至细胞表面，由此形成IgG-FcRn的循环保护机制。

研究者多采用基因敲除小鼠研究FcRn的作用，通过对比分析得到FcRn在整体清除保护作用中的贡献度。

同样，FcRn的表达量也是有限的，一旦FcRn被饱和其清除速率会显著增加。

此外，IgG还可能与FcγR受体结合诱导内吞作用和分析代谢。

4 种属间放大
多数情况下，小分子PK参数的种属间放大主要依赖异速生长原理，Y=a(body weight)^b，其中Y为PK参数，a为异速系数，b为异速指数。

小分子药物一般采用含多种属线性拟合得到a和b值，大分子多采用灵长类动物单种属放大，b取经验值0.75即可。

此外，还可运用PBPK模型手段进行人体PK预测，区别于小分子模型的构建，其更需要注重靶点结合、FcRn等可能饱和的生理过程，此外需要机体抗原表达、FcRnf表达、淋巴流速等生理参数。

由于种属间靶点受体表达与合成、抗体-靶点亲和力、抗体-FcRn结合、内源性IgG浓度等方面的差异，致使该类药物模型构建的难度较大。

结语
从上文可得抗体药物体现出特殊复杂的PK过程，其很多ADME机制仍然比较模糊，由此造成目前针对抗体药物PK性质研究的体外技术相对较少，更多的是基于体内的结果进行倒推理解。

未来希望更多基础研究结果的出现，以支撑抗体药物的筛选与开发。

注：可结合前文《浅谈单克隆抗体和多肽类药物的药代动力学》进行阅读，该文主要介绍影响其PK的理化性质和生理因素。