对抗艾滋病药物现状的研究

对抗艾滋病药物现状的研究
【摘要】艾滋病(AIDS)的肆意传播对人类生存和发展提出了严峻挑战，迫切需要开发出新的药物来遏制AIDS的泛滥。

主要包括两大类抗艾滋病药物，分别为化学药物和天然药物。

，并探讨了一些有可能成为新的抗AIDS药物的研究进展，以期为AIDS的药物治疗提供参考。

【关键词】艾滋病；抗艾滋病化学药物；抗艾滋病天然药物；核苷类逆转录酶抑制剂：非核苷类逆转录酶抑制剂；蛋白酶抑制剂；整合酶抑制剂等
Study of Anti—HIV Drugs’ Present Status
XUYANQIN
【ABSTRACT】HIV spreading rapidly forms a serious challenge to human beings survival and development，SO many new drugs should be developed to withdraw AIDS．In this review，current two kinds of anti—HIV drugs including Chemical Anti—HIV Drugs and Crude Anti—HIV Drugs. And adverse reaction are also reviewed．In addition，the future direction of developing anti—HIV agents is briefly discussed.
【KEYWORDS】AIDS；Chemical Anti—HIV Drugs；Crude Anti—HIV Drugs；NRTIs；NNRTIs；Pis；integrase inhibitor
获得性免疫缺陷综合症(a c q u i r e d i m l T l U n O d e fi c i e n c ys y n d r o m e ，A I D S ) ，又称艾滋病，是一种因感染人类免疫缺陷病毒(H I V )，使C D 4 + T 淋巴细胞及其他免疫细胞被损害，导致集体免疫功能完全丧失的传染性疾病。

我国H1V感染每年增加人数排世界第1位，形势非常严峻。

自1987年第1个治疗HIV感染的药物齐多夫定(zidovudine，AZT)获准上市以来，FDA已批准五大类共3 1种抗艾滋病药物上市[1]。

通过改变剂型以增加疗效和减少毒副作用及耐药性，以及尝试从天然产物中寻求新的理想药物就成为了现阶段抗艾滋病药物研究的热点。

本文就近年来抗艾滋病化学药物、天然药物及新剂型的研究与应用进展进行一简要综述。

1 抗艾滋病化学药物
1．1H I V 逆转录酶抑制剂[2]
1.1.1核苷类逆转录酶抑制剂(NR T Is )
核苷类逆转录酶抑制剂是核苷或核苷酸结构衍生物，通过竞争性地抑制天然核苷与HIV-1逆转录酶的结合，阻碍前病毒DNA的合成。

由于核苷类逆转录酶抑制剂在结构上其核糖的3’位缺乏羟基，当它们代替天然核苷结合到前病毒DNA 链的3 末端时，不能再进行与5’一3’磷酸二酯键的结合，终止病毒DNA链的延长[3]。

1987年，第1个NRTIs药物齐多夫定上市。

目前，共有8个NRTIs药物和5个复方制剂。

早期上市的扎西它滨，由于其抗HIV活性低、毒性较强，已退出市场。

恩曲他滨属于第2代核苷类逆转录酶抑制剂，其结构类似于已有的抗艾滋病药拉米夫定，但它只需q．d服用，而耐药性的发生也比较慢。

值得注意的是，固定剂量的复方制剂渐渐成了抗艾滋病药物市场的新宠儿。

以NRT1类药物为基础的复方制剂不仅为患者提供了用药剂量上的便利，使患者服用1片药就可替代原来分别服用单个组分片剂(胶囊剂)的繁琐过程，还可以减少药物的毒副作用和药物之间的相互作用。

NRTI类药物主要的不良反应是线粒体毒性，其他不良反应还包括乳酸酸中毒、周围神经病变、皮下脂肪萎缩等。

司他夫定、去羟肌苷、扎西他滨上述不良反应最多；拉米夫定、阿巴卡韦、替诺福韦、恩曲他滨对线粒体毒性相对小些。

[3]
核苷类逆转录酶类药物主要有齐多夫定( z i d o v u d i n e ， AZT 或者ZDT ) ，去羟肌苷( d i d a n o s i n e ，d d I ) ，扎西他滨(z a l c i t a b i n e ， d d C) ，司他夫定(s t a v u —d i n e ， d 4 T ) ，拉米夫定( 1 a m i v u d i n e ， 3 T C) 和阿巴卡韦(a b a c a v i r ， AB E ) 等。

其中AZT 及其类似物目前仍是治疗艾滋病的主要基础要物之一。

1.1.2非核苷矣抗逆转录酶抑制剂(NNRTI)
NNTRIS类是l类结构完全不同的不含核苷类结构的药物，能非竞争性抑制HIVol逆转录酶，它们可结合于HIV逆转录酶上的1个变构亲脂部位，该部位接近，却不同于NRTI的结合部位，因此，与NRTI合用有协同作用。

到2007年止，只有3个NNTRIS药物。

2008年1月，FDA批准了第4个由强生公司属下的Tibotec 公司所研发的NNRTI制剂依曲韦林(etravirine)上市。

早期的NNRTI药物最大的问题是诱导病毒迅速产生耐药性，皮疹和肝脏毒性是其最常见的副作用[4] 。

患者首次服用药物6周内就可产生耐药性，服用nevirapine的病人有约35％易产生皮疹。

对女性患者(CD >0．25×10 ／L)或男性患者(CD >0．40 X 10 ／L)，
肝毒性更大，并且50％患者中常见肝毒性并发皮疹。

该类药物主要对HIV-1有活性，对HIV-2几乎无作用[5]。

地拉韦定由于效能较低，且费用较高，在临床上已很少使用。

依曲韦林制剂为口服片剂，每片100 mg，用于治疗曾用抗逆转录病毒药物治疗过，并对HIV非核苷类逆转录酶抑制剂和其他抗逆转录病毒药物产生耐药性的成年HIV感染者，与其他抗逆转录病毒药物合用，200 mg／d，进餐时服用，最常见的不良反应为嗜睡、皮疹和呕吐等。

非核苷类逆转录酶类药物主要有奈韦拉平(n e v i r a p i n e ) ，地拉韦啶(d e l a v i d i n e )和e f a v i r e n z 等。

其中e f a v i r e n z 是治疗HI V一1 感染的特效药。

1.2H I V 蛋白酶抑制剂(PIs)
蛋白酶抑制剂(PIs)能可逆性地占据酶与底物作用的空间，使HIV蛋自酶不能与底物结合而水解相应的肽键肽，从而抑制新病毒组装时所需的功能性酶和结构蛋白的合成，阻碍病毒的成熟。

到目前为止，FDA已批准了lO个PIs，这类药物的多肽分子中都含有1个不可水解的羟乙基结构。

单独使用4-12周，体内病毒降低2-3个数量级。

与NRTI联合使用时，60％-95％的病人体内病毒可降低到血液中检测不出，因此，PIs已成为AIDS联合用药方案的重要组成部分。

PIs 类药物由于易与血液中很多蛋白结合，且体内代谢快，临床用药剂量大。

第2、3代的PIs研究，着重于具有非多肽骨架结构的分子，以期有更广泛的抗HIV活性，或能增加口服生物利用度，或改善药物的代谢性质，从而能对变异病毒有强的抑制作用。

同时，合成成本要低，设计结构简单、合成方便的、手性中心少的非肽类药物。

2006年FDA批准了第1个新的HIV-PRI药物Darunavir[6]。

该药结构独特，对多种多耐药HIV病毒都有效，口服吸收良好，当与食物一起服用时，生物利用度能提高30％，其与血浆蛋白的结合率为95％，细胞色素P450。

同工酶3A4是其代谢酶。

它能降低HIV-DNA达2个数量级。

darunavir安全性较其他PIs好，可与其它抗HIV药物如ritonavir合用，提高抗HIV作用。

推荐剂量为600 mg／d。

对服用该药的患者需监测其肝脏功能。

该类药片有a t a z a n a v i r (B M S - 2 3 2 6 3 2 )，沙奎那韦(s a q u i n a v i r ，S G C ) ，奈非那韦(n e l fi n a v i r ) ，利托那韦(r i t o —n a v i r ，A B T 一5 3 8 ) ，荫地那韦(i n d i n a v i r ) ，安普那韦(a m p r e -n a v i r ，A P V ) ，t i p r a n a v ir 等。

1.3整合酶抑制剂(integrase inhibitors)
整合酶在体内具有3’切割的内切酶活性和链转移活性。

在HIV复制过程中，整合酶的功能是将病毒DNA整合到宿主细胞染色体中，即先特异性在病毒的长末端重复3’末端各切掉2个核苷酸，暴露出3’2 CA末端，再随机切割宿主DNA 产生1个交错切VI，然后将病毒DNA 的3’端与宿主DNA的5’端连接起来，完成整合的功能。

2007年l0月，第1个整合酶抑制剂Raltegravir是具有全新作用机制的抗艾滋病新药(商品名：Isentress，Evering TH，2007获准上市[4]，默克公司生产)。

Raltegravir抗HIV活性强，ADR较少，适用于需要长期用药的AIDS的患者。

据此推测，很可能会由此引发和带动更多的联合治疗新药的产生。

1.4抑制H I V 进入靶细胞的药物
该类药物有T 一2 0 (e n fu v i r t i d e F u z e o n ) 、T 一1 2 4 9 、P R O 一5 4 2 、P R O 一1 4 0 、T A K 一7 7 9 、A M D 一3 1 0 0 等。

1.5抗H I V 病毒疫苗
目前已经开发的疫苗主要有A L V A C — H I V 疫苗，g p l 2 0 疫苗，D N A — H I V 疫苗和H I V 活疫苗等。

1.6抗H I V 治疗的辅助药物
常用的抗H I V 辅助性治疗药物是白细胞介素2 (I L -2 ) 和干扰素(I F N ) 。

I L 一2 目前主要用于H I V 一1 感染病人治疗C D + T 淋巴细胞减少病。

I F N 和抗H Ⅳ药物联用可以提高病人机体的免疫能力，还可以降低H I V 的携带量，使C D+细胞数上升。

2 抗艾滋病天然药物[7]
目前应用于临床治疗艾滋病药物均为化学合成物质，对于艾滋病的治疗会产生强烈的毒副作用及耐药性，且无法根治该病。

天然产物常有与以上化学药物不同的结构式，因此以天然产物中寻求与化学药物有不同作用机制的天然药物，是当前开发抗艾滋病新药的方向与重点。

世界上从天然产物中研究的更有效、毒性更低的抗艾滋药物，最成功的有一下两个系列：一时将从台湾棒花赤楠s y z i g i u m c l a v i fl o r u m 所分得的 b e m l i n i c a c i d ，加以结构改造成三萜类衍生物D S B 和D S D ；另一种是有北美前胡L o m a fi
u m s u k s d o r fir 或山独活A n g e fi c a m o r i i 中分出的s u k s d o r fi n ，加以改造的c o n m a r i n 衍生物D S K 及4 - m e t h y lD C K 。

这些化合物一直H I V 复制的活性远远超过抗艾滋病的首选药物A Z T 。

3 抗艾滋病药物的新剂型[2]
目前临床上应用的抗艾滋病药物多具有毒副作用大、耐药性、体内半衰期段等缺点。

对于这些问题，除了寻求理想的化学药物与天然药物以及对现有药物进行结构改造外，目前最快速直接地改善上述问题的办法是将目前应用的药物制成合适的剂型，该剂型不仅能减少药物的毒副作用，延长体内半衰期，同时还可以增大药物在H I V 感染部位的浓度以阻止耐药株的产生。

3.1微囊和微球
将药物制成微囊或者微球技术在现代制药工业中已越来越广泛的应用。

同样，将抗艾滋病药物以乙基纤维素等骨架材料制成缓释微球，或以P L G A 等材料将抗艾滋病药物包封成缓释微囊，可在一定程度上解决药物半衰期短，毒性大的问题。

3.2 W ／O 型乳剂
W ／O 型乳剂，经肌肉皮下或腹腔注射后，均易聚集于附近的淋巴器官和组织中，而淋巴器官和组织内的单核巨噬系统是H I V 繁殖活跃的部分，所以乳剂的这种淋巴靶向性十分有利于传递抗艾滋病药物。

同样，将抗艾滋病药物制备成乳剂经口服也能增加药物的生物利用度和p m a x 。

3.3脂质体
脂质体是一种类似于生物膜结构的双分子层小囊泡，它能将药物靶向传递到病毒复制活跃的组织或器官，且具有控制药物释放，延长药物半衰期，提高药剂和降低不良反应等特点，是抗艾滋病药物的优良载体。

对于以游离形式到达H Ⅳ复制部位的能力有限的小分子药物如逆转录酶抑制剂，药物被包封到脂质体后，能靶向到达H I V浓集的单核吞噬系统，从而增加该部位的药物浓缩；对于大分子药物如反义寡核苷酸，包封入P H 一敏感脂质体后，除了有上述作用外，还可以避免被核酸酶破坏。

另外，将半乳糖神经酰胺(G a l c e r )
作为主要膜脂材料制备脂质体，不仅能吧药物靶向运入H I V 感染的细胞，而且对感染细胞与正常细胞间的融合也有阻断作用。

此外，脂质体包封技术在抗H I V 疫苗中也有应用。

3.4经皮给药系统
运用最常用的化学渗透促进剂，如乙醇、油酸、桉树脑、薄荷醇、松油醇、香芹酮等含氧单萜，将抗艾滋病药物设计成透皮给药系统，在较长时间内以非损伤性的零级给药速度维持体内的有效血液浓度，增加病人的顺应性，绕过首过效应，增加抗病毒疗效。

3.5其他
将水溶性差的抗艾滋病药物制成固体分散制剂，能大大提高药物的增生速度及生物利用度；将抗艾滋病药物经鼻给药或直肠给药，能够有效地减少毒副作用，延长半衰期，避过首过效应。

4总结语
随着人类对HIV病毒及其感染过程的机制研究的不断深入，药物研发技术的不断创新，会有更多高效、低毒的抗AIDS药物问世，从而有望解决AIDS治疗的这一世纪性难题。

对现有的抗艾滋病化学药物进行结构改造和药物新剂型的应用，有效地提高了药物的疗效，减少了毒副作用与耐药性。

延长了H I V 感染患者的生命，但目前还未能起到根治的效果。

因此，应将寻找新的化学药物、天然药物与新剂型的研发结合起来，早日研发制出根治这种致命的药物。

5致谢
对在文献综述整理期间给予我指导、帮助和协助完成报告工作的朋友表示感谢。

【参考文献】
[1] Food and Drag Administration．Drug used in the treatment of HIVinfection[EB ／OL]．(2007—10)[2007—11—251．Http：／／wwwFda．Gov／oashi／aids／virals．Htm1
[2]张玲玲，邓意辉，雷杰杰，等．【抗人类免疫缺陷病毒药物及其新剂型的研究进展Ⅱ】．中国药学杂志，2 0 0 6 ； 4 1 (1 7 )：1 2 8 5 ~ 1 2 8 9
[3] David、v'Jason B，Zelalem Antiretroviral drags[J]．J ClinPharmacol，2007，47：l570一l579
[4]Evering TH，Markowitz M．Raltegravir(MK一0518)：an integraseinhibitorforthetreatmentofHIV-1[J]．Drugs Today(Bare)，200743(12)：865—877
[5] Antonio R，Jose A Pineda，Liver toxicity induced by nonnucleo—side reverse transcriptase inhibitors[J]．J Antimicro Chemother,2007，59：342—346
[6]Witvrouw M，Pannecouque C，Switzer wM， a1．Susceptibilityof H1V-2，SIV and SHIV to various anti—HIV-1 compounds：implications for treatment and postexposure prophylaxis[J]．Anti—viral Ther,2004，9(1)：57．65
[7]吴文鸿，李国雄．【抗癌及抗艾滋病天然药物在美国的研发现状】．中草药，2 0 0 2 ；
3 3 (1 1 )：1 0
4
5 — 1 0 4 9。