钙通道阻滞剂

离子通道示意图
离子通道的种类及其研究现状
• 钙离子通道 • 钠离子通道 • 钾离子通道 • 氯离子通道
• ······
• 钙通道及其有关药物研究得最成熟
钙通道阻滞剂特点
• 有选择性和非选择性之分； • 与存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生
理特性不同有关； • L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，
苯并硫氮䓬类药物的构效关系
三、苯烷基胺类钙通道阻滞剂
盐酸维拉帕米
• 人工合成的罂树碱衍生物 • 通过N原子连接两个烷基而成 • 临床使用消旋体，其左旋体(-)是室上性心动过速的首选
药，右旋体(+)用于治疗急慢性冠状动脉功能不全引起的 心绞痛，可预防心肌梗死，减少心绞痛的发作次数，还 可预防阵发性室上性心动过速、早搏、心房颤动等。
尼莫地平 C4为手性碳，药品为消 旋体。作用于脑血管平滑肌，治 疗缺血性脑血管疾病，开辟了脑 血管疾病有效的新钙通道阻滞剂。
尼卡地平 第二代DHP，选择性 作用于脑血管，称为脑血管扩 张药，用于脑供血不足和老年 痴呆。
氨氯地平
尼索地平
• 氨氯地平(洛活喜)：1990年上市，降压，抗心绞痛， t1/2：35~50h，1次/天，用量小，活性大，起效较慢， 但持续时间长，副作用轻。第三代DHP。
硝苯地平 Nifedipine
(ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ表药物）
• 降压，抗心绞痛，2～3次/天，副反应发生率17％～40％，主 要为踝部水肿； • 有较强的减弱心肌收缩及平滑肌松弛作用，对冠动脉平滑肌 的作用强于心肌，对心绞痛有较好的疗效，也用作降压药。
Nifedipine理化性质
• 光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物
维拉帕米的体内代谢
• 口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20% • 主要代谢产物：
－N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，
称为降Verapamil，只有原药20%的活性；
－O-去甲基成为无活性代谢物；
－半衰期为4~8h。 • 人体内代谢物与动物体内代谢物相似。
应用特点
• 阵发性室上性心动过速病人的首选药。 • 能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于
Nifedipine体内代谢
• 口服经胃肠道吸收完全，1~2h内达到血药浓度最大峰值
• 有效作用时间持续12h
• 经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性
CH3 N CH3OCO
CH3
CO2CH3 2 H
NO2
CH3 N CH3OCO
CH3
CO2CH3 NO2
CH3 N CH3
CH3OCO
CO2H NO2
• 尼索地平：1990年上市，主要用于降压和抗心绞痛， 作用迅速。
二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系
1,4-二氢吡啶环是 必需结构，吡啶 或六氢吡啶环则 无活性，1位N不 被取代为佳。
2,6-位取代基应为 低级烷烃。
若 C4 有 手 性 ， 立 体 结构有选择作用。 4位取代苯基上邻、 间位有吸电子基团 时活性较佳。
3,5-位取代基酯基是
必要结构，-COCH3， -CN活性降低，硝基
则激活钙通道。
二、苯并硫氮䓬类钙通道阻滞剂
地尔硫䓬
•用途：适用于缺血性心脏病、对硝酸酯类无效的绞 痛常用显著效果，也用于室性心动过速，无耐药和 明显副作用。 •治疗轻中度高血压优于硝苯地平，有效率100％， 后者78％。
盐酸地尔硫䓬的代谢途径
心绞痛及心肌梗死的预防。 • 抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引
起便秘等副作用。
四、非选择性钙通道阻滞剂
• 氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）
－选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等
• 普尼拉名类
－能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等
F
N N H
桂利嗪
N N H F
氟桂利嗪
H
H
N H
普尼拉名
是细胞兴奋时钙内流的主要途径； • 二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有特殊
选择性。
钙通道阻滞剂类药物的分类
1. 选择性钙通道阻滞剂 ① 二氢吡啶类: 硝苯地平 ② 苯烷胺类: 维拉帕米 ③ 苯并硫氮䓬类: 地尔硫䓬
2. 非选择性钙通道阻滞剂 ④ 氟桂利嗪类:桂利嗪 ⑤普尼拉明类:普尼拉明
一、1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂
第二节 钙通道阻滞剂 calcium channel blockers
离子通道的生物学特性
• 是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲 水性孔道，以转运带电离子。
• 通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体。 • 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带
电离子的流向和流量，从而改变膜内外电 位差（门控作用），以实现其产生和传导 电信号的生理功能。
硝苯吡啶
CH3 N CH3OCO
O
O NO2
[O]
CH3 N CH2OH
CH3OCO
CO2H NO2
二氢吡啶类药物的特点
• 扩血管作用强，不抑制心脏 • 适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛） • 也用于重症高血压 • 心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等 • 可与b-受体阻滞剂、强心苷合用。
其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂
离子通道的生物学特性
• 心肌、血管平滑、骨骼肌及神经等细胞， 都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发 生和传播。
• 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都 可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上 冲动的产生和传导。
• 出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心 血管系统疾病。
• 成为药物尤其是心血管药物设计的靶标。