碳负离子反应

2. 能溶解于非极性溶剂甚至烷烃中。 3.位阻大，亲核性弱。
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常用的碱性试剂与溶剂：
• RONa (ROK) / ROH 溶液
RONa 悬浮于惰性溶剂 Et2O、苯，DME（乙二醇 二甲醚）
• Na、K、NaH、Ph3CNa 悬浮于 Et2O，DMF， DME • NaNH2、KNH2 悬浮于惰性溶剂、液氨中
NaH
pKa
20 ~ 24
最好仍用 PhCOOEt, HCOOEt 等无 －H 的酯
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我们如何得到单一部位C－ ？
（不可能区域专一性，只可能区域选择性） 通常：
• 动力学控制条件：强碱，低温，无过量酮，非质子 性溶剂（DMF，DME，DMSO等）
• 热力学控制条件：较弱碱，过量酮，质子性溶剂
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• 例：p.4 （1） p.5 （2） p.5 （3）
③ 溶剂效应
O H3C C C COOEt + (CH3CH2)2SO4 H OEt O H H3C C C COOEt + H3C C C COOEt H Et solvent: HMPA (CH3)3COH 83 0 15 94
极性非质子溶剂中，O－ 自由状态，易发生O－ 烃化 质子溶剂中， O－ 因氢键遮盖，易发生C－ 烃化
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-酮酸酯
O CH3CCH2COOEt NaOEt CH3(CH2)3Br O CH3CCHCOOEt (CH2)3CH3
浓碱 强碱 O CH3CO + CH2COOEt (CH2)3CH3
1. 稀碱 2. H+ 3. CO2
O CH3CCH2 (CH2)3CH3
丙二酸酯
EtOOC O
Dieckmann 缩合
O COOEt EtOOC O
制备稳定的五、六元环， 七元以上环产率急剧下降
O 84 ~ 89 % O
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④ 酮与酯的缩合
O CH3COOEt + CH3CCH3
O O CH3CCH2CCH3 38 ~ 45 %
O CH3CCH3 CH3COOEt
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O 1. Me3CO 2. CH3I
O + (主）
O
• 热力学控制 • 可能原因：环的张力及e、a键的构象能量差
所导致的过渡态的能量差，使环
趋于受结构稳定性控制。
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• 区域选择性控制方法二：烯醇硅醚化 要点：首先制备得到动力学或热力学控制的烯醇硅 醚中间产物 结构基础：Si－O 键能 2.22 103 kJmol－1 Si－C 键能 1.33 103 kJmol－1 因此 R3SiCl 与烯醇极易发生O－硅烷化，形成烯 醇硅醚 O－SiR3
• 例：
O
LDA THF －78oC
O
唯一形式
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三. C－的反应及在有机合成中的应用
O C C H B O C C O C C
C
O C C H
HNR2 H2O
R2N C C
CH3NO2 CH3CN
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RX O
烃化 烃化 O 烃化 (RCO)2O 酰化 酰化 R2C=O 亲核加成
O
1. 2 KNH2 2. RX 3. NH4Cl
O Ph R
O
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d. C－的两可反应性
R C CH2 O
R'X
R C CH2 O
R'X
H2 R C C R' O
R C CH2 OR'
C－ 、O－ 均具亲核性，所以烯醇负离子是具有两可亲核反 应中心的活性中间体。其烷基化的位置所受影响因素较多
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c. 双负离子的产生和烷基化
O O KNH2 O O
2 KNH2
O
O
1. RX 2. NH4Cl
1. C-H活性须有差异， 用NH2以上的强碱 2. 烷基化
O R
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O
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O CHO
1. 2 KNH2 Biblioteka Baidu. n-BuBr 3. NH4Cl
O CHO n-Bu
O Ph
• 二甲基亚砜钠 / DMSO溶液
• LDA / 液氨溶液
碱性很强
立体位阻碱
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二. C－形成的区域选择性
• 多数有机化合物中存在不止一处被活化的C－H键
O LDA THF O + O
O
O
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• 如果二者酸度相差不大，则可能形成不同C－（区域 选择性）。 • 合成需要单一部位的C－ ，就需要人为控制。 • 一对区域选择性C－的相对组成受两种因素制约： a. 形成C－部位C－H键被碱夺取质子的相对速率， 即动力学控制
C C O N C N C C O
另： H Cl C Cl Cl
R S C O
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一. 碳氢键的酸度
• 酸度表示：pKa (以该物质在水中的解离度Ka求得－logKa)
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活性亚甲基化合物及其它一般试剂的酸性
化合物 CH3COOH NCCH2COOC2H5 CH2(COCH3)2 CH3NO2 CH3COCH2COOC2H5 CH2(COOC2H5)2 CH3OH C2H5OH (CH3)3COH pKa 5 9 9 10 11 13 16 18 19 化合物 C6H5COCH3 CH3COCH3 CH3SO2CH3 CH3SO2C2H5 CH3COOEt CH3CN C6H5NH2 (C6H5)3CH CH3SOCH3 pKa 19 20 ~23 ~24 ~24 ~25 ~30 ~40 ~40
第二章. 碳负离子反应
• C－C键的形成是有机合成中最重要的方面之一。
• 最主要手段之一：碳负离子（C－） 作为亲核中间 体发生亲核反应。
• 碳负离子（C－）定义：有机分子中的C－H键失去
质子后生成的共轭碱。
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• 通常C－H键：解离度较小，为弱酸 （sp3、sp2、sp 杂化C） • C－H键相邻C上或-位上有吸电子基，可借助诱导效应或共 轭效应的作用稳定将会生成的C－时，C－H键的酸性增加， 如 H H O H O H
除使用EtONa，也可用Na、NaH。 酯中微量EtOH 使其变成 EtONa。 *反应事实上可逆，但最终可以完全。
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② 交叉酯缩合 • 两分子含－H的不同酯发生Claisen缩合，有四 种产物。 • 必须选择一种有 －H，一种无 －H的酯交叉缩 合，并控制一定的加料方式。
O CH3O R C CH3 + C2H5O
?
O R C CH2
+
CH3OH C2H5OH
pKa RCOCH3 CH3OH C2H5OH (CH3)3COH 19 ~ 20 16 18 19
C－ 形成极少
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O CH3O R C CH3 + C2H5O O R C CH3 +
RCOCHCOOEt COR'
1. 稀碱 2. H+ 3. CO2
RCOCH2COR'
-二酮
CH2(COOEt)2
R'COCH(COOEt)2
R'COCH2COOEt
-酮酸酯
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① 酯的自缩合 Claisen缩合
O CH3CCH2COOEt
2 CH3COOEt
EtO
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• C－烃化程度： RI > RBr > RCl > ROTs • 原因：软硬酸碱理论 亲核中心中，O－ 较 C－ 硬
离去基中， I－很软，OTs－较硬
• 根据软－软、硬－硬作用原理，RI 优先与 C－反应，ROTs 优先进攻 O－。
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③ 分子内酯缩合 Dieckmann缩合
O EtOCO(CH2)4COOEt Na /甲苯 COOEt
COOEt COOEt CH2CH2COOEt
COOEt O
NaH
COOEt
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O
COOEt 2 COOEt NaOEt Claisen 缩合
OEt COOEt 64 ~ 68 %
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C H
+ B
C
• 原C－H酸性愈弱，所需B－碱性越强。
• 为判断某B－是否可将某C－H夺去形成C－ ，可将C －H的酸度与B－的共轭酸酸度比较（酸度必须C－ H > B－H ），估计出该酸碱反应的平衡倾向。
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例：在质子溶剂中以醇钠夺酮 -位C－H
O R C CH2
+
CH3OH C2H5OH
O
O R C CH2
+ (CH3)3COH
• 平衡虽达成，但要平衡倾向右方，需更强碱
如：NaH，NaNH2，Ph3CLi等
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所以利用此类化合物及试剂的酸性数据 a. 可判断C－是否可形成 b. 确定所需C－形成的条件、方法
• 常用： • 强碱：
b. 两种能相互转化并达到平衡时，二者的相对热 稳定性，即热力学控制
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O
热
力
学
动
力
学
控
制
控
制
O
O
O
通常 • 动力学控制时，C－在位阻较小、H活性较强处形成，因为 反应速度快，H易被夺取 • 热力学控制时， C－在位阻较大，即取代基较多的C－H处 形成，因为取代多的双键趋向稳定。
O H3C S CH2 Ph3C NH2
CH3 H3C O CH3
其共轭酸 pKa ~ 40 (CH3CH2)2N

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Me Me Me Me
N Li
LDA
Me Me
N Li
Me Me
LITMP
Me3Si N Li Me3Si
LHMDS
大位阻的二级胺的碱金属盐
1. 碱性很强（其共轭酸的pka>33)
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① 结构因素
Br O CH3
LDA
O H2C
唯一 O-烷基化
LDA O CH3 Br
O
唯一 C-烷基化
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② 烃化试剂
O H3C C C COOEt + EtX H HMPA
OEt O H H3C C C COOEt + H3C C C COOEt H Et X: OTs Cl Br I 88 60 39 13 11 32 38 71
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:B
PhCOOEt
RCHCOOEt COPh
HCOOEt
:B
RCHCOOEt CHO
RCH2COOEt +
(COOEt)2
:B
RCHCOOEt COCOOEt
RCH(COOEt)2
O EtO C OEt
:B
RCHCOOEt COOEt
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CH2(COOEt)2 NaOEt Cl(CH2)3Br
1. 稀碱 COOEt 2. H+
COOEt
3. CO2
COOH
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双官能团其中的一个对反应中心起活化作用，反应 结束后可脱去，则该基团称活化基
O Ph O + CH2Ph
O
O
O OEt
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动力学控制 O LDA/DME 78oC OLi Me3SiCl 74% 分馏，纯度99％ OSiMe3 OLi BzBr O Ph + 84 % 7% Ph O OSiMe3
MeLi DME, 25oC SiMe4
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热力学控制 O OSiMe3 + 78 : 22 OSiMe3 LiNH2, 液氨 OLi n-BuI O Bun OSiMe3 分馏
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OCH2Ph O
F DM
PhCH2Br 97 %
EtO H
CH2Ph OH + 85 %
7%
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2. C－的酰基化 • 常见酰化试剂：RCOOR’ RCOX (RCO)2O
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RCOCH2COOEt :B R'COCl
NEt3, TMSCl, DMF, 回流
• 优点：因中间经过分离，可分别制得动力学或热力学 控制的烯醇负离子
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b. 双官能团化合物的烷基化
双官能团化合物: -二酮、 -酮酸酯、丙二酸酯
(1,3-二羰基化合物)
CNCH2COOEt CH2(CN)2
形成C－所需碱：RONa 等不太强的碱
C C

RCOOR' (EtO)2C=O RCHO
RCOCl
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1. C－的烷基化
C + RL C R + L O O S R' , O R' O
L: X,
a. 单官能团化合物的烷基化 区域选择性控制方法一
O LDA 低温 OLi 1. PhCH Cl 2 2. H O Ph