聚丙烯酸钾羧甲基纤维素钠半互穿网络水凝胶的两步水溶液合成及其药物释放

氢氧化钾 (KOH， AR)， 国药集团化学试剂有限公司； N,N’ - 亚甲基双丙烯酰胺 (NMBA，AR) ，国药集团化学 试剂有限公司；过硫酸铵 (APS，AR)，汕头西陇化工厂； 焦亚硫酸钠(AR)，国药集团化学试剂有限公司；氯化钠 (AR)， 汕头西陇化工厂； 氯化铁 (AR)， 汕头西陇化工厂； 氯化钙(AR)，汕头西陇化工厂；硫酸铜 (AR)，汕头西陇
图4
羧甲基纤维素钠用量对凝胶溶胀率的影响
Fig 4 CMCNa dosages vs. SR of the hydrogels 由图 4 还可以看出， 当羧甲基纤维素钠用量为单体 质量的 2.5%（质量分数） 时，凝胶的溶胀率最高。当 羧甲基纤维素钠用量低于 2.5%（质量分数） 时，凝胶 的溶胀率随羧甲基纤维素钠用量的增大而升高； 当羧甲 基纤维素钠用量高于 2.5% （质量分数）时， 溶胀率随 羧甲基纤维素钠用量的增大而逐渐降低。 亲水基团是凝 胶吸水溶胀的原动力， 亲水基团的多少及亲水性强弱对 凝胶溶胀率具有决定作用。由 Flory 理论[22]探讨水凝胶 的溶胀能力可知， 聚合物中功能性基团对水分子亲和力 是决定凝胶溶胀率的关键因素。羧甲基纤维素钠是一种 骨架中含有大量亲水性羟基和羧基的天然高分子材料， 添加羧甲基纤维素钠能引入大量羟基和羧基， 从而可以 大大提高凝胶的溶胀率。若羧甲基纤维素钠用量过多， 使得凝胶网络空间减小，容纳水的能力降低，从而导致 溶胀率下降。 3.4 离子强度敏感性 由 Flory 理论[22]可知，外界溶液中的离子强度是决 定凝胶溶胀率的关键因素，离子强度越大，网络内外渗 透 压 越 小， 凝 胶 溶 胀 率 越低 ； 反 之 ， 溶 胀 率 越 高 。 PAA/CMC-Na 半互穿网络水凝胶在盐溶液中的溶胀率 如图 5 与 6 所示。对于 NaCl 溶液，浓度越大则离子强 度越大，则凝胶在其中的溶胀率越大；而对于同一浓度 的不同盐溶液，由式 (2)～ (5)可知， 有效离子强度依次 为 CaCl2 ＞FeCl 3＞ CuSO4 。 图6 不同浓度盐溶液对 2.5 ∶100 半互穿网络水凝胶溶 胀率的影响 Fig 6 Salt concentrations vs. SR of 2.5∶ 100 semi-IPN hydrogel 3.5 pH 敏感性 聚丙烯酸盐 /羧甲基纤维素钠半互穿网络水凝胶的 pH 敏感性如图 7 所示。 溶胀率随 pH 值增大逐渐升高， 当 pH＝8 时达到最大，当 pH＞ 8，随 pH 升高，凝胶溶 胀率逐渐下降。这主要是因为在较低 pH 值 下，亲水能 力 较 强 的 — COO 质 子 化 为 亲 水 能 力 相 对 较 弱 的－ COOH。此外，—COOH 间的强氢键作用使得聚合物链 相互缠绕，凝胶网络空间减小，容纳水的能力下降， 从 而导致溶胀率较低。在较高 pH 值下(pH ＞8)，—COOH 被全部中和为—COO 基团，—COO 间的静电排斥力使 得凝胶网络不稳定，溶胀率降低；此外，随—COOH 离 解度的升高，凝胶内外渗透压减小，凝胶逐渐收缩
[12~14]
。互穿聚合物网络
(Interpenetrating Network， IPN)是由两种或两种以上具 有独立结构和独立性质的不同物质组成的一种新型聚 合物。IPN 有两种，一种为全互穿聚合物网络，是指由 两种或两种以上聚合物网络互相交织互穿构成的。 另一 种是在聚合物 A 的单体聚合体系中混入另外一种高分 子B ，B 分子链贯穿于聚合物 A的交联网络中，构成半互 穿聚合物网络（semi-IPN ） 。由于在 IPN水凝胶中，两个 组分网络之间没有化学键合， 各聚合物具有相对的独立 性，可以保持各自的一些性能，这种既相互独立又相互 依赖的特性决定了IPN 水凝胶的特殊的溶胀性能
* 基金项目 ：福建省新材料与器件重大专题基金资助项目（ 2004HZ01-3 ） ；福建省重大科研基金资助项目（2002H002 ）
收到稿件日期 ：2007-04-16 通讯作者：孙 慧 作者简介：孙 慧（ 1983－） ，女，山东济南人，在读硕士研究生，师从林建明教授和吴季怀教授，主要从事功能材料的研究与开发。
－ ＋
3
3.1
结果与讨论
红外光谱分析 PAA/CMC-Na 复合材料、聚丙烯酸钾及羧甲基纤维
素钠的红外光谱如图 2 所示， 在 PAA/CMC-Na 复合材料 中，羧甲基纤维素钠及聚丙烯酸盐的特征吸收峰在图谱
1904
功
能
材
料
I lg 0.509 zi2 ( 0.30 I ) i 1 I
-1 -1 -1 -1
： (1)
图2
(a) PAA/CMC-Na 复合材料 (b) 聚丙烯酸盐及 (c) 羧甲基纤维素钠红外光谱分析
m m1 Swelling ratio (SR ) 2 m1
(g) ，m2 为水凝胶的质量 (g) 。 2.4 pH 敏感性
Fig 2 FTIR spectra of (a) polyacrylate/CMCNa semi-IPN hydrogel, (b) PAA and (c) CMCNa 3.2 扫描电子显微镜表征 PAA/CMC-Na 半互穿网络水凝胶的 SEM 形貌如图 3 所示。从图中可以看出，采用两步水溶液聚合法合成 的水凝胶表面具有明显的空间网络结构， 且半互穿网络 水凝胶中无团聚发生， 由此说明聚丙烯酸钾与羧甲基纤 维素钠复合均匀。
图 3
聚丙烯酸盐 /羧甲基纤维素钠半互穿网络水凝胶 的扫描电子显微镜图
Fig 3 SEM morphology of the polyacrylate/CMCNa semi-IPN hydrogel 3.3 溶胀动力学 羧甲基纤维素钠含量对 PAA/CMC-Na 半互穿网络 水凝胶溶胀速率的影响如图 4 所示。可以看出，在初期 阶段，凝胶溶胀速率较快，12h 后逐渐趋于平缓并最终达 到溶胀平衡。凝胶的吸水溶胀是一个较复杂的过程，最初 阶段的吸水是通过毛细管吸附和分散作用实现的， 然后水 分子通过氢键与凝胶的亲水基团(—COOH，—COOK 及 —OH)作用， 离子型基团—COOH 与—COOK 开始离解， 阴离子—COO 固定在高分子链上，阳离子 K+ 与 H 是
1902
功
能
材
料
2007 年增刊（38）卷
聚丙烯酸钾/羧甲基纤维素钠半互穿网络水凝胶的两步水 溶液合成及其药物释放*

孙 慧，林建明，吴季怀
(华侨大学 材料物理化学研究所，福建 泉州 362021) 摘 要： 以 N,N’-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂、过硫 反应有关。哮喘的气流受限呈广泛多变的可逆性，其炎 症以嗜酸性粒细胞、肥大细胞浸润为主， COPD气流受 限不完全可逆，其炎症以中性粒细胞、肺巨噬细胞及淋 巴细胞为主。 哮喘反复发作可导致气流受限不可逆或可 合并出现 COPD。慢性炎症可使气道壁的损伤和修复过 程反复循环发生，导致气道壁的结构重塑。因此研究其 缓释行为对提高药效即靶向释放具有重要意义。 本文采 用新型两步水溶液聚合法， 使天然高分子羧甲基纤维素 的钠盐的分子链贯穿于聚合物PAA 的三维网络中，制备 了PAA/CMC-Na半互穿网络水凝胶 ，并对其溶胀动力 学、 离子强度敏感性、pH 敏感性及药物释放行为进行 了研究。 本文采用新型两步水溶液聚合法合成了 PAA/CMC -Na半互穿网络水凝胶， 具体步骤如图1所示。 第一步中， 首先将丙烯酸单体及丙烯酸钾单体在交联剂及引发剂 作用下预聚合； 在第二步中引入羧甲基纤维素钠水溶 液，并再次交联形成半互穿网络水凝胶。
式中 SR 为凝胶溶胀率(g/g)，m1 为干燥样品的质量
用氢氧化钠和盐酸分别配制 pH 值为 3～12 的缓冲 溶液，如 2.3 ，按式 (1)计算其溶胀度。 2.5 茶碱的负载与释放 茶碱标准曲线的绘制：配制浓度分别为 2, 6, 8, 12, 16mg/L的茶碱溶液，在波长272nm处测定吸光度，其标 准曲线方程为：C ＝171152A-01096 (r＝019999)。准确 称量 0.5g干燥样品置于足量浓度为 6mg/L 的茶碱溶液 中， 浸泡24h 使其达到吸附平衡，取出、过滤后用滤纸 去除表面残留溶液。 分别称取 30g饱和凝胶置于 500ml 0.1mol/L 的FeCl 3 , CuSO4与CaCl2 溶液中， 在一定时间间 隔内分别取出 10ml液体，用紫外 - 可见分光光度计测量 各溶液中茶碱的吸光度， 并将取出液体重新倒入上述容 器中以保持总体积恒定。 2.6 表 征 将制备的 PAA/CMC-Na 半 互穿网络复合材料样品 粉碎后采用 KBr 压片对其红外光谱分析。 将溶胀后的 PAA/CMC-Na 半互穿网络水凝胶在液氮气氛下冷冻， 然 后制成薄片，采用 HITACHI S-3500N 型扫描电子显微 镜(SEM) 对表面状态进行表征。
CMC-Na polyacrylate
[1~3]
酸铵和焦亚硫酸钠为氧化还原引发剂， 采用新型两步水 溶液聚合法制备了聚丙烯酸钾/ 羧甲基纤维素钠 (PAA/CMC-Na) 半互穿网络水凝胶。对其溶胀动力学、 离 子强度敏 感性和 pH 敏感 性进行了 研究。 探讨了 PAA/CMC-Na 半互穿网络水凝胶对茶碱的释放行为， 实 验结果表明所吸收的茶碱在盐溶液中 90min 内释放率 可达 90% ，释放规律遵循 Fickian 扩散机制。 关键词： 两步水溶液聚合法 ；半互穿网络水凝胶；离 子强度敏感性；pH 敏感性；药物释放 中图分类号： TB34 ，TQ316. 33 文献标识码：A 文章编号： 1001-9731(2007) 增刊-1902-05
2007 年增刊（38）卷
可移动的，当少量阳离子向凝胶网络外部扩散后， 随着 亲水基团的进一步解离，阴离子数目增多，阴离子间的 静电斥力增大使凝胶网络扩张。同时为了维持体系的电 中性，阳离子不能自由地向外部溶剂中扩散，导致可移 动阳离子在树脂网络内外的浓度差增大，形成一定的浓 度梯度，从而造成网络内外产生渗透压，使水分子进一 步渗入。随着溶胀率的增大，网络内外的渗透压趋向平 衡，而随网络扩张其弹性收缩力也在增加，逐渐抵消了 离子的静电斥力， 最终达到溶胀平衡。网络内外的渗透 压差是凝胶溶胀的动力来源，而网络中持有的大量水合 离子是提高溶胀能力、加快溶胀速度的一个重要因素， 凝胶网络是溶胀能力强大的结构因素
孙
慧 等：聚丙烯酸钾 /羧甲基纤维素钠半互穿网络水凝胶的两步水溶液合成及其药物释放
-1
1903
化工厂；茶碱，国药集团化学试剂有限公司；羧甲基纤 维素钠， 国药集团化学试剂有限公司。 2.2 PAA/CMC-Na 半互穿网络水凝胶的制备 准确称取 15g 丙烯酸，溶解于 15ml 水中，采用氢 氧化钾中和至中和度为 70% （相对丙烯酸单体摩尔比） 、 待冷却至室温后， 加入氧化还原引发剂过硫酸铵与焦亚 硫 酸 钠 各 0.15g 、 交 联 剂 N,N’ -亚 甲 基 双 丙 烯 酰 胺 0.015g，强力搅拌使溶液聚合，待反应液呈粘稠态时加 入预先溶解好的羧甲基纤维素钠水溶液， 再次分别加入 0.045g 氧化还原引发剂、0.015g 交联剂，搅拌使溶液均 匀聚合。 将 PAA/CMC-Na 半互穿网络水凝胶半产品置 于 80℃的电热恒温鼓风干燥箱（DHG-9146A 型）中干 燥 12h 至恒重，粉碎，备用。 2.3 溶胀速率的测定 准确称取 0.5g 干燥样品置于烧杯中， 加入足够量 去离子水或盐溶液，使水凝胶在室温下溶胀，在不同时 刻取出凝胶过滤、静置 5min 后称其质量，水凝胶的溶 胀率按下式计算
[21~23]
（ 3） （ 4） （ 5）
ci i i
1 2 II eff eff i zi 2
式中 I 为离子强度，mi 为离子浓度，zi 为离子电荷，γ i 为离子活度系数，α i 为离子的活度，Ieff 为有效离子强度。
。
图5
NaCl 溶液浓度对凝胶溶胀率的影响
Fig 5 Concentrations of NaCl solution vs. SR of the hydrogels
1
引
言
高分子凝胶是由具有三维网络结构的亲水性或亲 油性高分子聚合物吸收溶剂后溶胀而形成的 。近年 来，研究人员更注重对凝胶的环境敏感性进行研究，如 pH敏感
[10] [4, 5]
、温度敏感
[11]
[6, 7]
、离子强度敏感
[8, 9]
、电敏感
及光敏感 等。利用水凝胶的吸附性， 已将其成功地 应用于生物医学与工程技术领域，如人工移植、生物传 感器、活性酶的固定、 组织工程、药物载体生物传感器、 重金属回收及染料吸附
[15~19]
图1
PAA/CMC-Na 半互穿网络水凝胶的合成示意图 hydrogel
Fig 1 Synthesis sketch of PAA/CMC-Na semi-IPN
2
2.1
实
验
原 料 丙烯酸 (AA，CP)， 国药集团化学试剂有限公司；
，Leabharlann Baidu
因此IPN 水凝胶的制备及性能研究对于水凝胶的推广应 用具有深远的意义。 茶碱属黄嘌呤类药物。 其作为非选择性磷酸二酯酶 抑制剂临床用于治疗气流阻塞性肺疾病， 主要包括哮喘 及慢性阻塞性肺疾病(COPD) ，二者皆与气道慢性炎症
[20]
中都有显示。其中 3331cm 属于聚丙烯酸盐中 N—H 弯 曲振动吸收峰，2946cm 属于—CH2—伸缩振动吸收峰， 1710cm 属于 C ＝ ＝O 弯曲振动吸收峰，1123cm 属于 C —H 弯曲振动吸收峰。1019cm 为羧甲基纤维素钠中 C —O—C 的伸缩振动峰。 复合材料中—COOH 与—COOK 中 C＝ ＝O 弯曲振动吸收峰峰位相对聚丙烯酸盐有所偏 移， 这可能是由聚丙烯酸盐与羧甲基纤维素钠间形成的 氢键导致。