6_氰基_1_羟基_7_甲基_5_氧_3_5_二氢中氮茚_2_羧酸甲酯的合成工艺

收稿日期:2003-10-12

基金项目:国家973基金资助项目(G 1998051104)

作者简介:杨松(1975-),男(汉族),安徽宿州人,博士研究生;张万年(1947-),男(汉族),安徽灵壁人,教授,博士

生导师,主要从事抗肿瘤和抗真菌药物研究,Tel/Fax :(021)25074460,E 2mail :zhangwn @online 1sh 1cn 。

文章编号:1005-0108(2004)02-0106-03

62氰基212羟基272甲基252氧23,52二氢中氮茚222

羧酸甲酯的合成工艺改进

杨松,张万年,周有骏,姚建忠,季海涛

(第二军医大学药学院,上海200433)

摘　要:目的改进喜树碱全合成关键中间体62氰基212羟基272甲基252氧23,52二氢中氮茚222羧酸甲

酯(4)的合成工艺。方法通过控制滴速与反应时间,提高了乙酰丙酮酸乙酯的产率,并由该化合物以“一锅煮”的方法制备了化合物4。结果总收率由31%提高到4215%。结论新工艺简化了操作、提高了收率、缩短了反应时间、减少了试剂的用量。关键词:药物化学;工艺改进;化学合成;喜树碱;中间体中图分类号:R91415 文献标识码:A

喜树碱(camptothecin ,CPT )是从中国喜树中

提取得到的一个五环相并的天然生物碱,

是特异

性的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,在体内外都显示了强大的抗肿瘤活性,由于其作用机理独特,成为当前抗肿瘤药物研究的热点之一。目前该类已有伊立

替康和拓扑替康两个药物经FDA 批准上市,并有多个药物处于临床开发的不同阶段。由于天然喜树碱类化合物种类稀少,为了得到更多活性高、毒性小、更具开发价值的CPT 衍生物,需对其进行全合成研究。

62氰基212羟基272甲基252氧23,52二氢中氮茚222羧酸甲酯(4)是喜树碱及其类似物全合成的关键中间体,构成最终目标化合物五个环中的CD 二环。文献[1～4]报道的合成方法见图1。首先,丙酮和草酸二乙酯在乙醇钠作用下缩合得化合物1,文献[1]收率61%～66%。

本研究

Fig 11　R eported synthesis route of compound 4

第14卷　第2期

2004年4月　总58期

中国药物化学杂志

Chinese Journal of Medicinal Chemistry

Vol 114　No 12　p.106Apr 12004

Sum 58

通过将投料滴加速度由约400mL/h降低到约160mL/h,同时将滴加完毕后的反应时间由1h 延长到215～3h,使产率提高到75%以上。

其次,由化合物1制备4的过程,文献分3步进行:化合物1与原甲酸三乙酯以氯化铵为催化剂,反应7d后处理,经减压蒸馏后得到化合物2,反应时间长且处理烦琐[2]。由2到3以丙酮为溶剂,由3到4以DMF为溶剂,两步反应在重复使用大量的碳酸钾后以浓盐酸酸化,造成较大的浪费[3,4,5]。本研究经过改进,采取了“一锅煮”的方法:先以对甲苯磺酸(p TSA)代替氯化铵为催化剂,将1与原甲酸三乙酯在50℃搅拌70min即可反应完全,所得2的乙醇液,不经分离直接与氰乙酰胺在碳酸钾存在下于DMF中反应约16h后得3,然后向反应液中加入丙烯酸甲酯,搅拌后过滤,酸化,即可得纯品4。与文献相比,本方法不需对化合物2和3进行分离,大大简化了操作,同时避免了碳酸钾和浓盐酸的重复使用,无需再使用丙酮,并且总反应时间大大缩短,总产率也由原来的31%提高到4215%,更适合大量生产。

1　实验部分

熔点采用XT4A型显微熔点测定仪(北京科仪电光仪器厂)测定,温度未经校正。1H2NMR 由Bruker-AC-P400型核磁共振仪测定,TMS 为内标。质谱用MA T-212型质谱仪测定。元素分析用Carlo Erba-1106型元素分析仪测定。所用试剂均为市售分析纯。

111　乙酰丙酮酸乙酯(1)的合成

于2L三颈瓶中,加入1200mL绝对无水乙醇,分次加入50g金属钠,约115h加完。冷至室温后,于215h内加入292g(2mol)草酸二乙酯和116g(2mol)丙酮的混合物,加完后继续搅拌215h。抽滤,滤饼加入到600mL水和400g冰中,再加入100mL浓硫酸的冰稀释物,搅拌溶解后,以二氯甲烷(200mL×4)提取。有机层水洗,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏,收集94℃/797Pa馏分,得245g化合物1,收率7715%。(文献[1]bp 130～132℃/4917Pa,117～119℃/3854Pa,收率61%～66%)。

112　62氰基212羟基272甲基252氧23,52二氢中氮茚222羧酸甲酯(4)的合成

将64g(014mol)化合物1、76mL(0146mol)原甲酸三乙酯和018g p TSA溶于100mL乙醇中,置50℃油浴中搅拌70min,得溶液A。

另于2L三颈瓶中加入86g(0162mol)无水碳酸钾和600mL DMF,置60℃油浴加热搅拌,同时滴加溶液A和34g(0140mol)氰乙酰胺的100mL DMF溶液。搅拌16h后,将油浴温度降至55℃,滴加200mL(212mol)丙烯酸甲酯,继续搅拌72h后,停止反应。抽滤,滤饼投入800mL 水中,加入浓盐酸调至p H2,抽滤,水洗至中性,得黄色产品。以80%乙酸重结晶,得淡黄色晶体54g,收率(以1计)5419%,mp218～219℃分解[文献[4]mp250℃分解,收率(以1计)47%]。1H2 NMR(DMSO)δ:2146(s,3H,CH3),3177(s,3H, OCH3),4162(s,2H,NCH2),6178(s,1H)。元素分析C12H10N2O4,计算值(%):C58154,H4109, N11138;实测值:C58151,H4113,N11127。EI2 MS m/z(%):247(5187,M+1),246(50139, M),214(69114),187(100),158(44182),53 (30120)。

2　讨论

文献[4]报道的化合物62氰基212羟基272甲基252氧23,52二氢中氮茚222羧酸甲酯的熔点是250℃,但是本文作者分别以文献[4]报道的方法和本文报道的方法所合成得到目标化合物,测试得到的熔点都是218～219℃,与文献值相差32℃。为了排除重结晶溶剂不同可能带来的误差,均以文献提供的溶剂重结晶。为了判断本文所得化合物结构的正误,通过核磁共振氢谱、质谱和元素分析测定又进行了结构的确证,结果均与目标化合物完全相符。此后本文作者又以该化合物为原料进行了多步反应,每步反应所得化合物的熔点都与文献报道的完全一致。为此,对文献[4]报道的该化合物的熔点数据提出质疑。

参考文献:

[1]　Marvel CS,Dreger EE.Ethyl acetopyruvate[J].Org

Synthesis,1948,Coll Vol1:238-240.

[2]　Claisen L.Zur Acetalisierung der Aldehyde und K etone

[J].Chem Ber,1907,40:3903-3914.

[3]　Henecka H.β2Dicarbonyl compounds.V.The conden2

sation of acetoneoxalic ester and O2ethylacetoneoxalic

ester with cyanoacetamide[J].Chem Ber,1949,82:36

-41.

[4]　Wani MC,Ronman PE,Lindley J T,et al.Plant anti2

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701

第2期杨松等:62氰基212羟基272甲基252氧23,52二氢中氮茚222羧酸甲酯的合成工艺改进