药剂总结(多)
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一、绪论
药剂学(Pharmaceut)是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学
药剂学的任务:
①药剂学基本理论的研究为了提高制剂的生产水平和技术含量,制成安全、有效、稳定的制剂,必须对药剂学的基本理论进行不断的研究
②新剂型的研究与开发
③新辅料的研究与开发
④制剂新机械和新设备的研究与开发
⑤中药新剂型的研究与开发
药物剂型与DDS:
为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式,称为药物剂型,简称剂型(Dosage form)。显然,药物剂型与给药途径、临床治疗效果有着十分密切的关系。
(一)给药途径与药物剂型
给药途径:口腔、舌下、颊部、胃肠道、直肠、子宫、阴道、尿道、耳道、鼻腔、咽喉、支气管、肺部、皮内、皮下、肌肉、静脉、动脉、皮肤、眼等
药物剂型必须根据这些给药途径的特点来制备
(二)药物剂型的重要性
①剂型可改变药物的作用性质
②剂型能改变药物的作用速度剂型的不同,可使药物的作用速度不同
③改变剂型可降低(或消除)药物的毒副作用
④剂型可产生靶向作用如脂质体
⑤剂型可影响疗效固体剂型如片剂、颗粒剂、丸剂的制备工艺不同会对药效产生显著的影响,药物晶型、药物粒子大小的不同,也可直接影响药物的释放,从而影响药物的治疗效果。辅料(excipients)是药物制剂中不可缺少的重要组成部分,单独没有药效作用,是制剂中不可少的主药辅助材料。
使用辅料的目的:
1、有利于制剂形态的形成
2、使制备过程顺利进行
3、提高药物的稳定性
4、调节有效成分的作用或改善生理要求
药典(Pharmacopoeia)是一个国家记载药品标准、规格的法典,一般由国家药典委员会组织编辑,并由政府颁布、执行,具有法律约束力
药品标准是国家对药品质量、规格和检验方法所做的技术规定。
GMP是英文Good Manufacturing Practice的缩写,其中文译为:药品生产质量管理规范GLP是Good Laboratory Practice的简称,即药品非临床研究质量管理规范.
GCP是Good Clinical Practice的简称,即药品临床试验质量管理规范.
第二章液体制剂
按分散系统分类:
均相液体制剂:(1)低分子溶液剂(2)高分子溶液剂
非均相液体制剂:(1)溶胶剂(2)乳剂(3)混悬剂
液体制剂的特点:
优点①药物的分散度大,吸收快,同相应固体剂型比较能迅速发挥药效;
②能减少某些药物的刺激性,有些固体药物如溴化物、碘化物、水合氯醛等口服后由于局部浓度过高而对胃肠道产生刺激性,制成液体制剂后通过调整制剂浓度可减少刺激性;
③油或油性药物制成乳剂后易服用,吸收好;
④易于分剂量,服用方便,特别适用于儿童与老年患者;
⑤给药途径广泛,可内服,也可外用,液体制剂能够深入腔道,适于腔道用药,如灌肠剂、滴鼻剂等。
缺点:①药物化学稳定性问题由于液体制剂中药物分散度大,又受分散介质的影响,易引起药物的化学降解,使药效降低甚至失效,故化学性质不稳定的药物不宜制成液体制剂;②物理稳定性问题非均相液体制剂中药物的分散度大,具有较大的相界面和界面能,存在一定程度的不稳定性;
③液体制剂体积较大,携带、运输、贮存都不方便;
④水性液体制剂容易霉变,需加入防腐剂,非水溶剂具有一定药理作用,成本高。
液体制剂常用附加剂:
(一)增溶剂
增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下,在溶剂中(主要指水)溶解度增大并形成澄清溶液的过程。
具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂(solubilizer),被增溶的物质称为增溶质(solubilizates)。
(二)助溶剂
(hydrotropy agent)助溶系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等,以增加药物在溶剂中溶解度的过程。当加入的第三种物质为低分子化合物(而不是胶体物质或非离子表面活性剂)时,称为助溶剂。
(三)潜溶剂
当混合溶剂中各溶剂在某一比例时,药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比,出现极大值,这种现象称为潜溶(cosolvency),这种溶剂称为潜溶剂
混悬剂(suspensions)系指难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均相分散体系。
混悬剂的物理稳定性及其影响因素
混悬剂中的微粒在重力作用下能发生沉降;因微粒多在10μm以下,分散度较高,粒子间有相互聚结以降低体系表面自由能的趋势。所以混悬剂既是动力学不稳定体系,也是热力学不稳定体系。
(一)絮凝与反絮凝
混悬剂中的微粒由于分散度大而具有很大的总表面积,微粒具有很高的表面自由能,这种高能状态的微粒有降低表面自由能的趋势,意味着微粒间要有一定的聚集。但由于微粒荷电,电荷的排斥力阻碍了微粒产生聚集。因此只有加入适当的电解质,使ζ-电势降低,以减小微粒间的电荷的排斥力。ζ-电势降低到一定程度后,混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体,使混悬剂处于稳定状态。
混悬微粒形成絮状聚集体的过程称为絮凝(flocculation),加入的电解质称为絮凝剂。
向絮凝状态的混悬剂中加入电解质,使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。
(二)沉降
混悬剂中药物微粒与分散介质间存在密度差。如药物的密度大于分散介质密度,在重力作用下,静置时会发生沉降,相反则上浮。
(三)微粒长大和晶型转化
1微粒长大
当药物微粒小于0.1μm 时,小微粒溶解度和溶解速度比大微粒大,致使混悬剂在贮存过程中,小微粒逐渐溶解变得愈来愈小,因混悬剂中的溶液是饱和溶液,大微粒在消耗了小微粒后变得愈来愈大,沉降速度加快,微粒沉降到容器底部后紧密排列,底层的微粒受上层微粒的压力而逐渐被压紧,使沉降的微粒结饼成块,振摇时难以再分散。
2. 晶型转化
难溶性药物在研磨粉碎过程中,可生成大量的无定型,在混悬剂中无定型亦能转化成结晶型,降低溶解度而析出药物的大颗粒状结晶。因此,在制备混悬剂时,不仅要考虑微粒的粒径,还应考虑其粒度分布,其分布范围愈窄愈好
混悬剂的稳定剂
(一)助悬剂
助悬剂系指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。
1. 低分子助悬剂
2. 高分子助悬剂
3. 硅酸盐类
4. 触变胶
(二)润湿剂
润湿剂系指能增加疏水性药物微粒与分散介质间的润湿性,以产生较好的分散效果的附加剂。
1. 表面活性剂类
2. 溶剂类
(三)絮凝剂和反絮凝剂
(flocculating agents)向混悬剂中加入适量的无机电解质,使混悬剂微粒的电位降低至一定程度(控制在20~25mV)使混悬剂产生絮凝,加入的电解质称为絮凝剂
( deflocculating agents)加入电解质使ζ-电位增加,防止发生絮凝,起这种作用的电解质称为反絮凝剂。
(四)pH调节剂
某些药物只在某一特定pH值下溶解度最小或降解速度最低,应用酸、碱或缓冲液将混悬剂的pH调节至最稳定的pH值,以保证其化学稳定性。
(五)其它附加剂
常用的有防腐剂、矫味剂、着色剂等
混悬剂的质量评定
(一)微粒大小测定
(二)沉降体积比测定
(三)絮凝度测定
(四)重新分散实验
(五)ζ电位测定
(六)干燥失重
乳剂(emulsions)又称乳浊液,系指两种互不相溶的液体,其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系。
乳化剂的种类:1. 高分子化合物2. 表面活性剂类3. 固体粉末类
乳化剂的乳化机理(形成理论):
(一)降低表面张力:一是乳剂粒子自身形成球形,以保持最小表面积;其次是最大限度的降低界面张力和表面自由能。(二)形成牢固的乳化膜:有规律地排列在液滴表面形成乳化剂膜,可阻止液滴合并。这层膜的两面分别为水和油所吸附。①单分子乳化膜:表面活性剂类乳化剂②多分子乳化膜:亲水性高分子化合物类乳化剂③固体粉末乳化膜④复合凝聚膜(三)乳化剂对乳剂类型的影响:乳剂的类型主要取决于乳化剂在两液相中的相对润湿性与溶解度,使乳化剂润湿或溶解得较多的一相是连续相,这就是Bancroft规则。(四)相比对乳剂的影响:油水两相的容积比简称相比。分散相的浓度超过50%时,乳剂之间的距离很近,乳滴易发生碰撞而引起转向,反而使乳剂不稳定。
乳剂的物理稳定性及其影响因素
乳剂属热力学不稳定的非均相分散体系,乳剂的稳定性包括化学稳定性和物理稳定性。化学稳定性主要指药物的氧化,水解。物理稳定性包括乳剂的分层、絮凝、转相、合并、破裂,并引起色泽等外观及其它物理性质的变化。
乳剂的质量评定
(一)测定乳剂的粒径大小及其分布
(二)分层现象观察
(三)乳滴合并速度测定
(四)稳定常数的测定
(五)粘度测定
第三章注射剂与眼用制剂
注射剂是供注入体内的灭菌或无菌药物制剂,可分成溶液型、混悬型、乳剂型与无菌粉末等四种类型。
注射剂的质量要求:1无菌2无热原3澄明度4安全性5渗透压6pH7稳定性8降压物质
热原(Pyrogens)是微生物的代谢产物。大多数细菌都能产生,致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。
热原的性质:
(1) 耐热性一般说来,热原在60℃加热1小时不受影响,100℃也不会发生热解,在180℃3~4小时,250℃30~45分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏。
(2) 滤过性热原体积小,约在1~5nm之间,故一般滤器均可通过。即使微孔滤膜,也不能截留。但活性炭可以吸附热原;
(3) 水溶性热原能溶于水;
(4) 不挥发性热原本身不挥发,但在蒸馏时,往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水,故应设法防止;
(5) 其它热原能被强酸、强碱破坏,也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化,超声波也能破坏热原。
污染热原的途径:
(1) 从溶剂中带入这是注射剂出现热原的主要原因。蒸馏器结构不合理,操作不当,注射用水贮藏时间过长都会污染热原。故应使用新鲜注射用水,最好随蒸随用;
(2) 从原料中带入容易滋长微生物的药物,如葡萄糖因贮存年久包装损坏常致污染热原。用生物方法制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因致热物质未除尽而引起发热反应;
(3) 从容器、用具、管道和装置等带入因此在生产中对这些容器用具等物要认真处理,合格后方能使用;
(4) 制备过程中的污染制备过程中,由于室内卫生条件差,操作时间长,装置不密闭,均增加污染细菌的机会,而可能产生热原;
(5) 从输液器带入有时输液本身不含热原,但仍发现热原反应。这往往是由于输液器具(如输液吊瓶、胶皮管等)污染所致。
热原的除去方法:
(1) 高温法对于注射用的针筒或其他玻璃器皿,在洗涤干燥后,于250℃加热30分钟以上,可以破坏热原;
(2) 酸碱法玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理,可将热原破坏;
(3) 吸附法常用的吸附剂有活性炭,活性炭对热原有较强的吸附作用,同时有助滤脱色作用,所以在注射剂中使用较广。常用量为0.1%~0.5%。
此外还可用活性炭与白陶土合用除去热原;
(4) 离子交换法国内有用#301弱碱性阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原;
(5) 凝胶滤过去国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)制备无热原去离子水;
(6) 用反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热原这是近几年发展起来有实用价值的新方法。此外,超滤法也能除去热原。
注射剂的附加剂:
为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性,注射剂中除主药外还可添加其它物质,这些物质统称为“附加剂”。
1、增溶剂、湿润剂或乳化2.、缓冲剂3、助悬剂4、螯合剂、5抑菌剂6、稳定剂
常见的灭菌方法:
1物理灭菌法:干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌法、滤过灭菌法
2化学灭菌法“气体灭菌法、药液消毒法
3无菌操作
灭菌时间还可根据情况延长或缩短。要求按灭菌效果F0值大于8进行验证。
注射剂从配制到灭菌,必须在规定时间内完成(一般12小时)。
凡能耐热的产品,宜采用115℃30分钟灭菌。
注射剂的质量检查:
1澄明度检查2热原检查(家兔法、鲎试验法)3无菌检查4降压物质检查
粉针适用范围:凡是在水溶液中不稳定的药物,如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A)及血浆等生物制剂,均需制成注射用无菌粉末。
冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体,然后在低温低压条件下,从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法
注射用无菌粉末的生产条件:必须在无菌室内进行,特别是一些关键工序,更应严格要求,可采用层流洁净装置,保证无菌无尘。
冷冻干燥工艺过程:水溶液——预冻结——生化干燥——再干燥
(1) 预冻:预冻温度应低于产品共熔点10~20℃。预冻方法有速冻法和慢冻法:
速冻法就是在产品进箱之前,先把冻干箱温度降到-45℃以下,再将制品装入箱内,这样急速冷冻,形成细微冰晶,制得产品疏松易溶。
慢冻法形成结晶粗,但有利于提高冻干效率。实际工作中应根据情况选用。
预冻时间一般2~3小时,有些品种需要更长时间。
(2)升华干燥:升华干燥法有两种,一种是一次升华法,另一种是反复预冻升华法。
一次升华法:此种升华法适用于共熔点-10℃~-20℃的制品,装量厚度在10~15mm的情况。
反复冷冻升华法:此方法适用于某些熔点较低,或结构比较复杂粘稠如蜂蜜、王浆等产品,某制品低共熔点为-25℃,可速冻到-45℃左右。
(3)再干燥:当升华干燥阶段完成后,为尽可能除去残余的水,需要进一步干燥。
第四章片剂
片剂的常用辅料
一、稀释剂(Diluents)
稀释剂(或称为填充剂,Fil1ers)的主要作用是用来填充片剂的重量或体积,从而便于压片。
1.淀粉:比较常用的是玉米淀粉,它的性质非常稳定,吸湿而不潮解,遇水膨胀,遇酸或碱在潮湿或加热情况下逐渐水解失去膨胀作用。
2、糊精:其水溶物约为80%,在冷水中溶解较慢,较易溶于热水,不溶于乙醇。
3、糖粉:粘合力强,在含片或咀嚼片中常用。
4.乳糖(lactose):无臭,带甜味,易溶于水,难溶于醇,性质稳定。价格较高。5.可压性淀粉:本品是多功能辅料,可作填充剂,具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性,并有较好的崩解作用。
6.微晶纤维素:具有良好的可压性,有较强的结合力,压成的片剂有较大有硬度,可作为粉末直接压片的“干粘合剂”使用。片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好。
8.甘露醇(mannitol)甘露醇呈颗粒或粉末状,在口中溶解时吸热,因而有凉爽感,同时兼具一定的甜味,在口中无砂砾感,较适于制备咀嚼片,但价格稍贵,常与蔗糖配合使用。
二、润湿剂
某些药物粉末本身具有粘性,只需加入适当的液体就可将其本身固有的粘性诱发出来,这时所加入的液体称为湿润剂(moistening agents)。
1.蒸馏水 2.乙醇(可用于遇水易分解的药物,也可用于遇水粘性太大的药物)三、粘合剂(Adhesives)
药物粉末本身不具有粘性或粘性较小,需要加入淀粉浆等粘性物质,才能使其粘合起来,这时所加入的粘性物质就称为粘合剂。
1.淀粉浆2.羧甲基纤维素钠(其粘性较强,常用于可压性较差的药物)3.羟丙基纤维素(既可做湿法制粒的粘合剂,也可作为粉末直接压片的粘合剂。)4.甲基纤维素和乙基纤维素(甲基纤维素具有良好的水溶性,可作为粘合剂使用;乙基纤维素不溶于水,在乙醇等有机溶媒中的溶解度较大,将其用于缓、控释制剂中) 5.羟丙甲纤维素(常用的薄膜衣材料)8.其它粘合剂 5%~20%的明胶溶液;50%~70%的蔗糖溶液;3%~5%的聚乙烯毗咯烷酮(PVP)的溶液或醇溶液。
四、崩解剂(Disintegrants)
崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质,除了缓(控)释片以及某些特殊用途的片剂以外,一般的片剂中都应加入崩解剂。
崩解机理:1、毛细管作用:淀粉及其衍生物和纤维素类衍生物2、膨胀作用:注意水量
3、产气作用:泡腾崩解剂:NaHCO3+酸类物质
4、酶解作用少
崩解剂1、干淀粉 2、羧甲基淀粉钠 3、低取代羟丙基纤维素 4、交联聚乙烯比咯烷酮 5、交联羧甲基纤维素钠 6、泡腾崩解剂
五、润滑剂(Lubricants )
在药剂学中,润滑剂是一个广义的概念,是助流剂、抗粘剂和(狭义)润滑剂的总称,其中:①助流剂是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质;②抗粘剂是防止原辅料粘着
于冲头表面的物质;③润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质。因此,一种理想的润滑剂应该兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用
1、硬脂酸镁(不宜用于乙酸水杨酸、某些抗生素药物及多数有机碱盐类药物的片剂)
2、微粉硅胶(价格较贵)
3、滑石粉
4、氢化植物油
5、聚乙二醇类与月桂醇硫酸镁
制颗粒的目的:1、改善粉末的流动性2、使粉末内空气容易逸出3、解决密度不同而导致的分层现象4、避免粉尘飞扬、粘冲等现象
薄膜衣(包衣的材料):(1)胃溶型①羟丙基甲基纤维素(HPMC)②羟丙基纤维素(HPC)③丙烯酸树脂VI号本品是丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物④聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(2)肠溶型:邻苯二甲酸醋酸纤维素CAP);邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP);邻苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP);苯乙烯马来酸共聚(StyMA);丙烯酸树脂(甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物Eudragit L);肠溶型Ⅰ号;肠溶型Ⅱ号;肠溶型Ⅲ号(3)水不溶型:①乙基纤维素②醋酸纤维素
片剂制备中可能发生的问题及原因分析
1、裂片和顶裂
裂片系指片剂受到振动或贮存时从腰问裂开的现象称裂片;从片子顶部或底部剥落一层的现象称顶裂。
产生裂片的原因主要有:粘合剂选择不当或用量不足;细粉过多、颗粒干燥时间过长;压力过大和冲头与模圈不对等。
解决办法:选择黏性大的粘合剂(如PVP、HPMC的醇水溶液),加大粘合剂的浓度或用量;细粉与颗粒比例适当;加压适当;调换冲头与模圈等。
2、松片
松片系指片剂的硬度不够,受振动易松散破碎的现象。
主要原因有原料可压性较差;压力不当,粘合剂用量少或粘性小。
解决办法:1、选粘性大的粘合剂、粘合剂的浓度或用量加大;2、可适当增加压力等。
3、粘冲
粘冲系指冲头或冲模上粘有薄膜或细粉,导致片面粗糙不平或有凹痕,尤其刻有文字或横线的冲头更易发生粘冲现象。
其原因是:物料含水量过多;润滑剂使用不当;压片环境湿度较高和冲头表面租糙等。
解决办法:加入干燥填充剂(如磷酸氢钙、硫酸钙等);控制颗粒含水量在3%左右或更低;选择适当润滑剂混合使用(如硬脂酸镁加滑石粉);控制压片环境的相对湿度;更换冲头等。
4、片重差异超限
片重差异过大系指片重差异超过药典规定限度,其主要原因颗粒大小不匀;粉末或颗粒的流动性不佳。
解决办法:1、调整处方,加入流动性好的填充剂;2、颗粒与细粉比例适当等。
5、溶出超限
片剂在规定的时间内未能溶解出规定量的药物,即为溶出超限或称为溶出度不合格,这将使片剂难以发挥其应有的疗效。因为片剂口服后,必须经过崩解、溶出、吸收等几个过程,其中任何一个环节发生问题都将影响药物的实际疗效。
崩解迟缓系指片剂不能在药典规定的时限内完全崩解或溶解。
其产生原因:1)崩解剂使用不当、用量及加入方法不当;2)疏水性润滑剂用量过多;3)粘合剂粘性太强或用量过多;4)压力过大等。
解决办法有;采用高效崩解剂(如PVPP、CCNa、L—HPC、CMS—Na),或两种崩解剂采用“内外加”法;采用亲水或水溶性润滑剂(如微粉硅胶);降低粘合剂浓度及用量;适当减小压力等。
6、片剂中的药物含量不均匀
原因:(1)混合不均匀(2)可溶性成份在颗粒之间的迁移
包衣片:糖衣片,薄膜衣片,肠溶衣片
包衣材料:糖衣,薄膜衣(胃溶型,肠溶型,水不溶型)
包衣方法:锅包衣法(普通的锅包衣法,改进的埋管包衣法,高效包衣锅法);流化床包衣法(顶喷,底喷,切线);压制包衣法
片剂的质量检查
(一)外观性状
片剂的外观应完整光洁,边缘整齐,色泽均匀,字迹清晰。
(二)片重差异平均重量0.3g以下,重量差异限度+7.5%,0.3g或以上,+5%
(三)硬度和脆碎度
(四)崩解度
(五)溶出度或释放度
(六)含量均匀度片剂每片标示量小于10mg或主药含量小于每片重量5%者应检查含量均匀度。复方制剂仅检查符合上述条件的组分,凡检查含量均匀度的制剂.不再检查重量差异。
(七)卫生中药或化学药物的片剂,不得检出大肠杆菌、致病菌、活螨及螨卵;杂菌每克不得超过1000个;真菌每克不得超过100个。
第五章软膏剂
软膏:药物与适宜基质均匀混合制成具有适当稠度的膏状外用制剂。
软膏基质:基质是软膏的赋型剂,药物的载体,制备优良软膏的关键。
分类:油脂性水溶性乳剂型(W/O,O/W)
一、油脂性基质
分类:烃类(凡士林,石蜡,二甲硅油),类脂类(羊毛脂,蜂蜡,鲸蜡),动、植物油脂等(麻油、棉籽油、花生油等)
特点:1、油腻、润滑、无刺激性,理化性质稳定,很少单独应用。2、促进皮肤水合作用,可保护、软化皮肤3、释药性差4、适用于遇水不稳定药物5、不适用于有渗出液的皮损,不易洗除6、加表面活性剂以增加吸水量,制成乳剂型基质。
二、水溶性基质
甘油明胶,纤维素衍生物,聚乙二醇类,卡波姆
特点:1.、由天然或合成的水溶性高分子物质所组成,常用:不同分子量聚乙二醇(PEG)2、能吸收组织渗出液,易洗除3、不适用于遇水不稳定的药物4、需加保湿剂、防腐剂
5有刺激性,对皮肤的润滑、软化作用较差
三、乳剂型基质
类型:O/W(雪花膏),W/O(冷霜)
特点:1、稠度适中,易涂布2、需加防腐剂(O/W)、保湿剂(甘油、丙二醇、)3、对油、水都有一定的亲和力,药物的释放、透皮吸收较快,不影响皮肤的正常功能。
乳化剂类型:
1、肥皂类:a.一价皂(O/W型)形成的基质易被酸、碱、钙等离子或电解质破坏。
例:三乙醇胺+硬脂酸?三乙醇胺皂b.多价皂(W/O型)脂肪酸的钙、镁等高价金属盐。
2、高级脂肪醇与脂肪醇硫酸酯类
a.高级脂肪醇: 十六醇、十八醇(W/O型)
b.月桂醇硫酸钠(十二烷基硫酸钠)O/W型
3多元醇酯类: 单与双硬脂酸甘油酯的混合物;常用单硬脂酸甘油酯,W/O型辅助乳化剂,与一价皂等主要乳化剂合用,得O/W型乳剂基质
4吐温与司盘类: Tweens-20、60、80(O/W型)Spans-40、60、80(W/O型)等
5其它
影响透皮吸收的因素:
a、药物的理化性质:1.药物的溶解特性(脂溶性大的药物易于透过角质层);2.分子量的大小(分子量小的易于透过);3.药物的浓度(浓度高易透过);4.药物在基质中的分散状态(分散度大,透过率高)
b、基质的性质:1.对药物的亲和力(小易于药物释放)2.pH(使药物呈分子形式易于透皮)
3.对皮肤水和作用的影响(促进水和,利于透皮)
软膏的质量评定:1、物理外观:熔程稠度 2、主药含量3、刺激性、酸碱4、稳定性,5、药物释放、穿透及吸收的测定(体外、体内)
制剂中药物化学降解途径
一、水解(一)酯类药物的水解(二)酰胺类药物的水解(三)其它药物的水解:阿糖胞苷在酸性溶液中。二、氧化:自氧化反应常为游离的链式反应,如以RH代表药物,一般链反应分以下三步:第一步链开始形成,第二步链传播,第三步为链反应终止期。(一)酚类药物:肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。(二)烯醇类药物维生素C(三)其它类药物:芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。三、其它反应(一)异构化1、光学异构化光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构。2、几何异构化:维生素A的活性形式是全反式。(二)聚合(三)脱羧:对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧,生成间氨基酚
处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法:
①pH影响;②广义酸碱催化的影响;③溶剂的影响(重点电荷的问题);以lgk对1/ε作图得一直线。如果药物离子与攻击的离子的电荷相同,则lgk对1/ε作图所得直线的斜率将是负的。若药物离子与进攻离子的电荷相反,如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采取介电常数低的溶剂,就不能达到稳定药物制剂的目的。④离子强度的影响:lgk = lgko + 1.02ZAZB相同电荷离子之间的反应,如药物离子带负电,并受OH-催化,加入盐使溶液离子强度增加,则分解反应速度增加。如果药物离子带负电,而受H+催化,则离子强度增加,分解反应速度低。如果药物是中性分子,因ZAZB=0,故离子强度增加对分解速度没有影响⑤表面活性剂的影响⑥处方中基质或赋形剂的影响
第六章浸出制剂与中药制剂
浸出过程:
(一)浸提与分离溶媒常用溶媒:水、乙醇、丙酮、植物油、甘油、丙二醇、乙醚、氯仿浸提辅助剂:酸、碱、表面活性剂
(二)解吸、溶解过程解吸作用:由于细胞中各成分间有一定的亲和力,故于溶解前必须克服这种亲和力,才能使各种成分转入溶媒中。具解吸的溶媒:如乙醇助解吸:如适量的酸、碱、甘油或表面活性剂,增加有效成分的溶解作用。
溶解阶段:浸提溶媒通过毛细管和细胞间隙进入细胞组织后与经解吸的各种成分接触,使成分转入溶媒中。
(三)扩散过程扩散阶段:浓度差、渗透压差→浸提动力
(四)置换过程用新鲜溶剂或稀的浸提液不断更换药材粉粒周围的浓浸出液,保持最大浓度梯度,以提高浸出推动力。浸出过程是湿润、渗透、解吸、溶解、扩散、置换等几个相互联系的作用综合组成的,往往交错进行。
影响浸出的因素:
1、浸出溶剂及pH
2、药材的粉碎度
3、浸出时间
4、浸出温度
5、浓度梯度
6、浸出压力
7、药材与溶剂相对运动速
8、浸提设备及新技术应用
第七章药物制剂的稳定性
药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物活性稳定性、疗效稳定性、毒性稳定性五种稳定性。
制剂中药物化学降解途径
一、水解
(一)酯类药物的水解
含有酯键药物的水溶液,在H+或OH-或广义酸碱的催化下,水解反应加速。eg.盐酸普鲁卡因的水解
(二)酰胺类药物的水解
酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚(扑热息痛)等也属此类药物。
(三)其它药物的水解
阿糖胞苷在酸性溶液中,脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中,嘧啶环破裂,水解速度加快另外,如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解,主要也是水解作用
二、氧化
药物的氧化作用与化学结构有关,许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后,不仅效价损失,而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量,亦会色泽变深或产生不良气味,严重影响药品的质量,甚至成为废品。
三、其它反应
(一)异构化光学异构化eg.左旋肾上腺素; 差向异构化eg.四环素几何异构化eg. VA (二)聚合 eg.氨苄青霉素
(三)脱羧 eg.对氨基苯甲酸
影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
一、处方因素对药物制剂稳定性的影响
(一)pH的影响(二)广义酸碱催化的影响(三)溶剂的影响(四)离子强度的影响(五)表面活性剂的影响(六)处方中基质或赋形剂的影响
二、外界因素对药物制剂稳定性的影响
(一)温度的影响(二)光线的影响(三)空气(氧)的影响(四)金属离子的影响(五)湿度和水分的影响(六)包装材料的影响
三、药物制剂稳定化的其它方法
(一)改进药物剂型或生产工艺1.制成固体剂型2. 制成微囊或包合物3. 采用直接压片或包衣工艺(二)制成难溶性盐(三)固体药物之间的相互作用(四)固体药物分解中的平衡现象
药物稳定性试验方法
一、影响因素试验
(一)高温试验(二)高湿度试验(三)强光照射试验
二、加速试验
三、长期试验
四、稳定性重点考察项目
第八章制剂新技术
固体分散体(Solid dispersion):药物以分子、胶态、微晶或无定形状态,分散在载体材料中以达到速效或缓效等目的。
常用的固体分散技术:
1、熔融法将药物与载体材料混匀,加热至熔融,在剧烈搅拌下迅速冷却成固体,或将熔融物倾倒在不锈钢板成薄膜,在板的另一面吹冷空气或用冷水,使剧冷成固体。
2、溶剂法亦称共沉淀法。将药物与载体材料共同溶于有机溶剂中,蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出,即得。例如:螺内酯固体分散体以乙醇为溶剂
3、溶剂-熔融法将药物先溶于适当溶剂中,将此溶液直接加入已熔融的载体中搅拌均匀,按熔融法固化即得。本法适用于液态药物,如鱼肝油、维生素A等。
4、溶剂-喷雾(冷冻)干燥法溶剂常用C1-C4的低级醇或其混合物
5、研磨法常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP、PEG等
固体分散体的类型
1、简单低共熔混合物
2、固态溶液
3、共沉淀物
固体分散体的物相鉴别
1、溶解度和溶出速率
2、热分析法
3、XRD法
4、红外光谱法
5、核磁共振法
包合材料
(一)环糊精(二)环糊精衍生物1、水溶性环糊精衍生物2、疏水性环糊精衍生物
包合物的验证:
1、X射线衍射法(XRD)
2、红外光谱法
3、核磁共振法
4、圆二色谱法
5、热分析法
6、薄层色谱法
微囊技术
对囊材要求:
1、性质稳定;
2、有适宜的释药速率;
3、无毒、无刺激性;
4、能与药物配伍,不影响药物的理化性质和含量测定;
5、有一定的强度和可塑性,能完全包封囊心物;
6、具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等。
材料:1、天然高分子囊材(1)明胶(2)阿拉伯胶:系有糖苷酸及阿拉伯酸的钾、钙、镁盐所组成。(3)海藻酸盐(4)壳聚糖
2、半合成高分子囊材
(1)羧甲基纤维素盐
(2)醋酸纤维素酞酸酯
(3)乙基纤维素
(4)甲基纤维素
(5)羟丙基纤维素
3、合成高分子囊材:常用的有两类.可生物
降解的和不可生物降解的。第九章靶向制剂-脂质体
靶向制剂(TDS)系指一类能使药物通过局部或全身血液循环而选择性地浓集于靶器官、靶组织、靶细胞且疗效高、毒副作用小的给药系统。
脂质体组成
1.磷脂:形成双分子层
2.胆固醇(Ch):调节双分子层流动性、通透性
3. 改变脂质体表面电荷性质物质:十八胺:正电荷磷脂酸、磷脂酰丝氨酸等:负电荷
脂质体的制备
制备原理:磷脂不溶于水,一旦进入水中会自然形成脂质体。
制备方法:1.注入法:乙醇注入法:将脂质的乙醇溶液通过一注射针头快速注入大量的水性介质中。注射压力使乙醇与水充分混合,乙醇在瞬间被稀释,磷脂分子在水相中达到均匀分散,并相互缔合,此法能形成高比例的小单层脂质体(直径约25nm)。若混合不够充分和快
速,可能会使脂质发生凝聚或形成较大的脂质体,该法的优点是过程极其简单,且不会引起脂质降解。
乙醚注入法:
2.薄膜分散法
3.超声波分散法
4.逆相蒸发法:将磷脂等膜材溶于有机溶剂如氯仿、乙醚等,加入待包封药物的水溶液(水溶液:有机溶剂=1:3~1:6)进行短时超声,直至形成稳定的w/o型乳剂。然后减压蒸发除去有机溶剂,达到胶态后,滴加缓冲液,旋转帮助器壁上的凝胶脱落,然后在减乐下继续蒸发,制得水性混悬液,通过凝胶色语法或超速离心法.除去未包入的药物,即得到大单层脂质体(200~1000nm)。此法适用于大部分磷脂的混合物.包封容积和包封率都很高(60%左右)。适于水溶性药物及大分子活性物质如抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、核酸等
5.冷冻干燥法:适于对热敏感药物
脂质体的评价
(1)载药量:脂质体内含药物的重量百分率
重量包封率QW:QW =W包/W总×100%=( W总-W游) /W总×100%
(2)脂质体的稳定性渗漏率
质量评价
1.形态、粒径及分布
2.包封率:N%=(1—Cf/Ct)x100%式中,Cf为游离药物的量;Ct为脂质体悬液中药物的总量。
3.渗漏率
4.药物体内分布
第十章缓、控释制剂
缓释和控释制剂的区别:
缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。其中药物释放主要是一级速度过程。注射型缓释制剂的药物释放可持续数天至数月;口服缓释制剂的持续时间根据其在消化道的滞留时间,一般以小时计。但药物从制剂中的释放速率受外界环境如pH等因素影响。
控释制剂系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放,使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。广义地讲,控释制剂包括控制释药的速度、部位和时间,靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义的控释制剂则一般是指在预定时问内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。它与缓释制剂不同的是,其药物释放更加平稳,药物从制剂中释放速率不受环境和酶等外界因素的影响。
设计口服缓释、控释制剂应考虑的因素
1.药物的理化性质
(1) pKa、解离度和水溶性
(2)油水分配系数
(3)体内稳定性
2.药理学性质
考虑药物的局部刺激性、有效剂量与治疗指数等药理学性质。一般0.5-1.0g的单个剂量是口服制剂的最大剂量。
3.药动学性质
(1)生物半衰期药物的生物半衰期以及药物作用持续时间是设计口服缓释或控释系统时须考虑的两大重要因素。药物半定期的长短决定药物作用持续时间。对于大多数药物,半衰期长的.其持续作用时间也长.生物半衰期很长的药物,在体内更多地累积而产生毒副作用。半衰期过短的药物,所需的剂量过高,存在安全问题。
(2)体内吸收在胃肠道整段或较长部分都能吸收的药物是制备缓释、控释系统的良好候选药物
(3)组织分布影响药物在组织分布的主要因素是药物与组织结合及与血液中蛋白结合。被结合的这部分药物可视为无活性,也不能透过生物膜,但较高的结合率能延长药物的作用时间,易造成药物在体内的积累,一般不宜制成缓释系统。
(4)药物代谢①长期服用后,能诱导或抑制药酶合成的药物,不适于制成缓释或控释系统,因为难以控制和维持平稳的血药浓度;②经肠壁代谢的药物或具首过效应的药物,也不宜制成缓释或控释制剂。
4.生理学性质
胃排空、肠蠕动、粘膜表面积、有效吸收部位、特殊吸收部位和食物等均能影响口服缓、控释制剂在胃肠道的释放和吸收。制剂有限的胃肠道滞留时间限制了制剂的释药时间。
常见的缓控释材料
缓、控释制剂中主要起缓释作用的辅料主要有骨架材料(包括溶蚀性骨架材料、亲水凝胶骨架材料和水不溶性骨架材料)和膜控材料等。
溶蚀性骨架材料是一大类疏水性强的脂肪与蜡类材料,常用的有动物脂肪、硬脂酸、氢化植物油、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡等,可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。亲水高分子骨架材料有羟丙甲纤维(HPMC)、羟丙基纤维索(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维索(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC—Na)、聚维酮(PVP)、卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖等。
水不溶性骨架材料有乙基纤维索(EC)、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯(PVC)、乙烯—醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等膜控材料是高分子聚合物成膜材料。
口服缓释、控释制剂的体内外评价
(一)体外释放度试验
释放度试验是筛选处方和确定工艺的重要手段,而且对缓、控释制剂的质量控制有着重要作用。溶出度试验有三种方法:转篮法、桨法和小杯法。
(二)体内试验
体内试验是判断制剂内在质量是最有效的方法。我国《药品注册管理办法》规定,新研制的缓、控释制剂应当提供与普通制剂比较的单次或者多次给药的动物药代动力学研究资料,以考察新研制的缓、控释制剂在动物体内是否有缓释效果以及是否与普通制剂有相同的吸收程度;新研制的缓、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究 (生物利用度和生物等效性试验)和临床试验。
(三)体内外相关性
1、体内-体外相关性的建立
2、体内-体外相关性的检验