雄激素受体与热休克蛋白90的关系

雄激素受体与热休克蛋白90的关系【摘要】雄激素未与雄激素受体（ar）结合时，雄激素受体位于胞浆中，与热休克蛋白90（hsp90）结合。当雄激素与雄激素受体结合后，雄激素受体与hsp90解离，进入细胞核，作为转录因子，调节靶基因的转录，编码特定基因产物。

【关键词】雄激素受体（androgen receptor, ar）；热休克蛋白90（heat shock protein, hsp90）

【中图分类号】r326 【文献标识码】b 【文章编号】

1005-0515(2011)05-0314-02

前列腺癌是原发于前列腺上皮细胞的恶性肿瘤，在西方发达国家中占成年男性恶性肿瘤死亡原因的第二位，近年来前列腺癌在我国的发生率也呈逐年上升趋势[1]。

雄激素和雄激素受体(androgen receptor, ar)在前列腺的生长发育、功能维持、以及前列腺癌的发生发展过程中均发挥着极为重要的作用[2]。

雄激素对前列腺细胞具有双重作用：在雌激素的协同下，既能诱导前列腺腺体及间质的增生，还能抑制前列腺上皮细胞的死亡，从而导致前列腺肥大(benign prostate hyperplasia, bph)或前列腺癌(prostate cancer, pc)的发生。在雄激素对前列腺发挥生物学效应的过程中，雄激素受体(androgen receptor，ar)起着十分重要的中间介导作用。

1 雄激素受体（ar）

ar是核受体超家族一员，90kda蛋白，位于xq11.12，orf ：2730bp，918aa。ar由转录激活区（transcriptional activation domain，tad）、dna结合区（dna binding domain, dbd）和激素激活区（hormone binding domain, hbd），又称为配体结合区（ligand binding domain, lbd）组成。dbd区与其他类固醇激素受体高度同源，有2个锌指结构，与dna结合有关。n 端与雄激素转录激活有关。c端含有铰链区和lbd，与二聚化功能和雄激素结合有关[3]。

在没有激素作用下，ar存在于胞质中，与至少三种热休克蛋白（hsp90，hsp70，hsp56）结合，热休克蛋白有稳定ar的作用。血清中的睾酮（testosterone，t）进入细胞后，通常在5α还原酶的作用下转变为二氢睾酮（dihydrotestosterone，dht）。睾酮及二氢睾酮都能与ar结合，但二氢睾酮具有更高的亲和力（约为睾酮的2～10倍），因此dht是胞内与ar结合的主要的雄激素[4]。ar 的lbd在与配体雄激素结合后，构象发生转变，引起热休克蛋白的解离，ar穿过核孔进入核中。在核内，ar通过dna结合域(dbd) 与含有雄激素反应元件(androgen response element, are) 的靶基因序列结合，募集共调节分子，如ara、cbp、p300、tif2、src- 1等，调控基因转录[5]。目前，部分ar抑制剂就是通过促进ar共抑制因子（如nor）的表达，抑制共激活因子（smrt）或促进降解而发挥作用的。

2 热休克蛋白90

由上可见，hsp90的分子伴侣功能是ar功能正常发挥的前提。hsp90是一种高度保守的应激蛋白，在所有的真核细胞中均有表达。尽管hsp90是热休克蛋白，它在非应激细胞中的含量仍然很高(占胞质蛋白的1％～2％)，它作为管家基因的表达产物，控制着多种蛋白质的活动、运输和更新。hsp90像其他分子伴侣一样帮助新合成的蛋白质分子正确折叠，同时还可以影响很多分子的信号转导活动，如它对核内类固醇受体的活性调节就起着重要作用[6]。

hsp90 对底物有一定选择性，大多数底物是细胞信号转导相关的蛋白激酶及某些转录因子。hsp90 能够与这些底物（客户蛋白）结合，使之维持稳定的构象，不被细胞内的蛋白酶降解，以便在合适条件下可被激活。目前发现的hsp90客户蛋白已超过50种，包括核内受体（ar，er，pr）；激酶蛋白(如v-src、erbb2、raf-1，akt，cdk4、cdk6)；肿瘤特异性的蛋白(如突变型p53、bcr-abl融合蛋白)等[7]。

hsp90主要以同源二聚体形式存在，在发挥分子伴侣功能时，它的n端行使着“分子钳”的作用。hsp90包含3个结构域：一个大约25 kda的n端结构域（ntd），一个大约35kda的中间结构（md），以及一个大约10kda的c端结构域（ctd）。其中，n端结构域包含atp结合位点，而c端结构域在hsp90的同源二聚体化中起一定的作用。另外，n端结构域和中间结构域还是许多合作伴侣的结合位

点[8]。hsp90伴侣功能的活性中心位于其n端的腺苷酸凹槽，其天然底物为atp，凹槽具有弱atp酶活性，能将atp水解为adp。结合atp后，hsp90构型由开放式转变为封闭式，完成对底物蛋白的折迭。近来发现hsp90的碳端也有类似的活性中心，与其伴侣功能相关[9]。

hsp90功能的发挥依赖于结合辅助因子伴侣形成的分子伴侣复

合物以及氨基末端结合的核苷酸。当辅助分子伴侣hsp70、hsp40、hip和hop与hsp90结合时，形成中间复合物，此时的底物蛋白容易通过泛素——蛋白酶体途径被降解；当与atp连接并水解，此时中间复合物转变为成熟复合物，辅助分子伴侣也被替换为p23 、

p50/ cdc37及免疫亲和素，这种状态下才能促使hsp90靶蛋白构象成熟，从而行使其功能[10]。许多与肿瘤发生和进展有关的蛋白分子皆为hsp90的底物蛋白。hsp90抑制剂能够抑制atp的连接与水解，将hsp90锁定在中间复合物状态，从而使底物蛋白通过泛素——蛋白酶体途径被降解[11]。

除了辅助伴侣分子的结合以及atp的结合与水解，后转录加工，如超磷酸化（hyper-phosphrylation）,s-硝酸化

（s-nirtalization），以及可逆的超乙酰化(hyper-acetylation)都能调节hsp90的分子伴侣功能[12]。

展望：

研究ar，hsp90，hdac6三者关系将为预防及治疗前列腺癌提供