发酵法生产维生素的产业状况

发酵法生产维生素的产业状况
洪琅俞观文
维生素是人类和动物维持正常代谢与机能所必须的一类低分子有机化合物。

长期以来，人们研究证明，大多数维生素必需从食物中获得，仅少数可在体内合成或由肠道内细菌产生。

维生素在人的机体内需要量虽微，但不可缺少；人体中若缺乏某种维生素，就会导致某种维生素缺乏的疾病，例如：缺乏维生素A，会引起夜盲症；缺乏维生素B1,可引起脚气病，缺乏维生素C，会引起坏血病,缺乏维生素D，就会引起佝偻病等等，可见维生素在机体代谢中所起的重要作用。

维生素按其理化性质可分为脂溶性和水溶性两大类。

目前全世界已发现的维生素有60多种，但迄今被世界公认的维生素仅14种，即维生素A、维生素B1、维生素B2、泛酸、烟酸、维生素B6、生物素、叶酸、维生素B12、胆碱、维生素C、维生素D、维生素E和维生素K等等。

维生素类药物的化学结构各不相同，决定了它们的生产方法的多样性。

在工业生产上，大多数维生素可以通过化学合成和微生物发酵的方法得到；近年来，在采用微生物发酵法生产维生素的研究上，取得了长足的发展，不仅产量高、成本低、质量好，而且污染少，易处理，是代表着今后的发展方向。

用化学法合成的维生素主要有烟酸、烟酰胺、叶酸、维生素B1、维生素B6、维生素D、维生素E、维生素K等等；采用人工培养微生物发酵方法生产维生素目前有维生素B2、维生素B12、维生素C、生物素等。

几十年来，国际市场对维生素的需求量一直在稳定的增加,从20 世纪80年代以来，随着对维生素的科学研究进一步深入，使维生素的应用领域不断扩大，推动了维生素生产和销售的快速增长，现在，维生素已成为国际医药、保健品以及饲料添加剂市场上一类主要的大宗产品。

其中维生素C、维生素E、维生素A是维生素产业中，生产和销售最突出的产品，仅这三个产品的年销售额已达到20亿美元，维生素E的销售额最高，维生素C的产量最大。

现将微生物发酵法生产的几个主要产品分别简述如下:
1.维生素C
1.1概况
维生素C(Vitamin C)又称抗坏血酸(L-Ascorbic acid)，是人体必需的营养物质，广泛应用于医药、食品、饮料及饲料工业，是维生素类中最重要的品种之一。

随着维生素C新用途的不断开拓，全世界对维生素C的需求量也不断增加，是目前全世界产销量最大、应用范围最广的维生素产品，2003年全球市场年销售额达6亿美元左右，年产量约10万吨。

1.2产业概况
1.2.1国外产业概况
早在1910~1921年间,维生素C是从柠檬酸等天然物中提取制得,价格昂贵，不能满足人们的需要。

1933年德国化学家Reichstein等采用化学法合成维生素C获得成功,并推上工业生产，称为莱氏法。

该法工艺成熟，生产稳定，质量好，总收率高，可达66%左右（以山梨糖计），但工艺较复杂、步骤较多、耗用原料多。

以后，在国际上虽然生产工艺上有一些改进，但总的工艺路线变化不大，一直延用至今。

20世纪80年代末,瑞士罗氏制药公司(Roche)是世界上生产维生素C最大的公司,其中有三个规模庞大的合成维生素C的工厂,分别设在美国、德国和英国，设计生产能力均在万吨以上，都采用莱氏法工艺路线生产。

其次日本武田药厂（Takeda）生产的维生素C，产量达数千吨，多数销往美国。

还有德国的BASF、E.Merck，美国Pfizer等年生产能力都在1000吨以上，日本盐野义、丹麦、南斯拉夫等国也有生产。

到20世纪90年代由瑞士罗氏公司发动的价格大战中，不仅中国受到极大冲击，而且国外维生素C生产也受到较大影响，目前世界上维生素C的生产大户有德国的BASF（2万多吨），由罗氏公司转让给的荷兰DSM集团（2.3万多吨）等企业。

这些企业早在十几年前就开始研究由葡萄糖“一步发酵法”生产维生素C新工艺,如果研究成功，生产成本肯定会大大下降，到那时我国的两步发酵法就没有优势了。

1.2.2我国生产概况
我国生产维生素C有40多年的历史，1958年我国自行设计、安装第一个年产30吨维生素C车间,在东北制药总厂投产，当时的工艺
为莱氏法（Reichstein），生产总收率接近国外水平，从而结束了我国不能生产维生素C的历史。

其后，较早生产的工厂还有上海第二制药厂（上海三维制药公司）、西安制药厂、北京制药厂、南京制药厂和太原制药厂等。

1969年2月，北京制药厂、中国科学院微生物研究所协作开展两步发酵法新工艺的研究；1971年东北制药总厂发现并优选大小两个菌种搭配方法；1972年上海第二制药厂、上海医药工业研究院选育出高产酸菌种；1975年9月，两步发酵法在上海第二制药厂投产；80年代，国内维生素C生产企业多数采用两步发酵法。

1985年底，维生素C两步发酵法技术以550万美元转让给瑞士罗氏公司，是我国当时金额最高的医药技术出口项目。

转让协议规定该技术不能转让给第三国，该协议有效期至2001年。

维生素C莱氏法,由山梨醇生产山梨醣采用发酵法，由山梨醣生产酮基古龙酸，以丙酮保护4个羟基，以次氯酸钠氧化，最后转化维生素C时脱去丙酮。

我国的两步发酵法由原两分子丙酮保护羟基，以次氯酸钠氧化改为细菌氧化，即第二步发酵。

以细菌氧化代替化学氧化，有选择性的氧化，免去丙酮保护，再脱去丙酮的工艺。

两步发酵法缩短了工艺,节约了资源，降低了成本，简化了设备,改善了劳动条件,减少了污染，提高了竞争能力，其工艺路线处于国际领先水平。

据1995年数据对比,两步发酵发和莱氏法比较:原料总消耗减少40%，水减少32%，电增加19%，蒸气增加67%，COD减少15%，
有毒有害物质较少。

（当时两步发酵法收率只有50%左右,目前已达67%）。

莱氏法生产维生素C工艺，维生素C对山梨醇收率在70%左右，两步发酵法收率上世纪90年代一直在50%左右，目前已提高到67%，成本下降到3美元/公斤。

（国外莱氏法成本5美元/公斤。

）1996年中国维生素C生产25964吨，比1993年报12153吨增长1倍，1996年出口22834吨，比1993年9450吨提高1.4倍，净增13384吨。

由于我国维生素C在国际市场上的崛起，震撼并影响了主要生产出口商罗氏制药公司的利益，罗氏制药公司采取大幅度降价的措施，使我国维生素C出口价被迫从1994年的11美元/公斤降至1996年的5美元/公斤，当时国内所有厂家生产维生素C全部亏损，多数企业维生素C停产，1997年维生素C产量、出口量均大幅度下降。

这场维生素C的价格大战中，我国主要维生素C生产厂家没有后退，经受住严峻考验，并在市场的大风大浪中发展壮大，四个大型生产企业技术水平不断提高，规模不断扩大，品种规格增加，中国维生素C 产业，与瑞士罗氏公司、德国巴斯夫公司形成三足鼎立之势。

2003年中维生素C市场又出现了一次价格的大起大落，由于我国维生素C产业的实力壮大，市场竞争经验的积累，就比较自如的应付了这次市场冲击。

2003年5月全国维生素C出口金额比上年同期增长了254%，出口数量比上年同期增长了27%，出口平均价格8.61美元/公斤，比上年同期增长了179.4%。

10月降至3.78美元/公斤,12月又升至5.8美元/公斤,全年平均价格6.10美元/公斤。

目前我国生产
能力已达到8.2万吨，其中东北制药总厂2.2万吨，维尔康药业（华北制药集团）1.5万吨,维生药业(石家庄制药集团)2004年10月将达3万吨,江苏华源江山制药公司1.5万吨。

世界生产能力12.5万吨,中国四大主要生产企业能力8.2万吨,占世界生产能力65.6%。

维生素C在我国医药工业中，是一个出口创汇的重要产品，目前世界市场为9万吨，2003年我国产量为6万吨，出口量为5.4万吨，占世界总量的60%，位居世界第一生产大国。

据海关统计数据，2003年我国维生素C出口金额为3.298亿美元，为维生素类也是药品类的第一位，占药品总出口金额16.18亿美元的20.38%，维生素C也是药用利润最好的品种之一。

1.3存在问题和对策：
（1）、生产能力增长过快，又过多依靠出口；我国维生素C的
产量从1992年底的9981吨增长到2003年的65000吨，出口量则从1992年的7388吨迅速增长到2003年的54000吨，出口增长率每年大概在130%左右，而国际需求的年增长率为5%，另外，加上国际市场竞争十分激烈，2002年9月美国商务部曾向我国提出反倾销调查，后因价格上升而暂停，如低价竞争，仍有可能继续，因此，过多依赖国际市场，风险很大。

（2）、努力扩大应用领域；首先要增加品种规格，使之能适应
不同的深加工需要，国外维生素C的衍生物很多，有钠盐、钙盐、棕榈酸酯、硬脂酸酯、硫酸酯、甲醛衍生物、双异丙胺盐等。

当前，
不仅仅应用在食品添加剂、食品营养强化剂、饲料添加剂、保健品，而且用途已扩大到油脂、农业、照相业、冶金等方面。

相比较来说，我国的维生素C产品过于单调，虽然近几年来也开发了一些品种，如维胺颗粒制剂（Vc+V B1+V B2+V B6）、维喜铁口服液(Vc+亚铁)、维体康颗粒(Vc+V E),但市场广度不够。

因此，必须重视医药业外的市场领域。

国际市场上55%医药用，35%用于食品和饮料，10%用于饲料。

（3）、努力开拓国内市场；目前我国对维生素C原料药的年用
量为6000吨左右，相当于人均维生素C年用量5g，发达国家人均60~90g，以美国为例40%的维生素C用在医药领域，而60%用于食品、饮料，保健品及饲料行业等方面。

国内当前维生素C 90%用于医药，用于饮料等还不多。

如果我国维生素C消费水平能达到发达国家的水平，以人均年用量30g和13亿人口计算，就可以开辟出一个高达4万吨的大市场。

（4）、努力研究开发新剂型；在国际维生素C原料药市场拥挤
不堪的状况下，应在制剂方面寻找突破，应改变我国维生素C生产企业重视原料药生产，轻视制剂的研究开发的现象，目前维生素C 制剂的生产水平相对落后，剂型单调，制剂技术不过关，质量不稳定，产品容易发黄变质，影响了产品出口。

而国际上品种很多，如瑞士罗氏公司维生素C泡腾片“力度伸”,在世界上销路极好，仅在我国年销售额已近1亿元，其它新剂型维生素C-钠、维生素C-钙等等也十分畅销。

因此，我国维生素C产业必需重视维生素C制剂的研发工作，除开发注射制剂外，开发口嚼片、婴儿滴剂、糖浆、以及含多种
维生素、微量元素、氨基酸等复方口服制剂。

（5）、进一步努力提高生产技术水平；
当前粮食、能源、水等涨价，成本提高，维生素C出口退税率由17%、降至13%，以上两个因素将使每公斤维生素C减少利润0.5美元。

因此，应进一步提高生产技术水平，节能降耗，降低成本，以抵消成本提高、退税降低的不利影响。

2.维生素B12
2.1概况
维生素B12 (Vitamin B12)(氰钴胺Cyanocobalamin )是一种含钴的水溶性维生素,参与体内甲基转换及叶酸代谢,促进5-甲基四氢叶酸转变为四氢叶酸。

缺乏时，可致叶酸缺乏，并因此导致DNA合成障碍，影响红细胞的成熟。

还促使甲基丙二酸转变为琥珀酸，参与三羧循环。

促进神经髓鞘脂类的合成,维持有鞘神经纤维的功能完整。

临床上主要用于因维生素B12缺乏所致疾病，如恶性贫血、白细胞减少症、巨幼细胞贫血、吸收不良综合症等的预防和治疗，也用于神经系统疾病，如多发性神经炎、末梢神经麻痹等。

近年来，国内外市场对维生素B12的需求量日益增长，我国生产和出口大幅度增加。

市场前景十分广阔。

2.2 生产概况
2.2.1国外产业概况
维生素B12早在1925年由Castle发现，1948年Rickes等人先从
肝脏中分离到维生素B12，同年又从链霉素发酵液中分离得到维生素B12。

1949年美国施贵宝(Squibb)公司、礼来（Lilly）公司、普强（Upjohn）公司、阿伯特（Abbott）公司等制药企业开始进行工业化生产。

维生素B12生产方法主要为微生物发酵法，如用薛氏丙酸杆菌进行发酵，以葡萄糖、玉米浆、磷酸二氢钾、氯化钴等为发酵培养基，采用深层、静止、厌氧三级发酵，发酵周期约11天。

中间还须加入5，6-二甲基苯骈咪唑。

发酵液经过滤、浓缩、氰化钠转化、结晶得到成品。

还可从链霉素、庆大霉素，金霉素等发酵废液中提取维生素B12。

另外，国外也有报导，采用阴沟污泥同亚硝酸钠、氰化钾反应，然后再经树脂处理，得维生素B12。

由于维生素B12生产工艺较复杂，步骤较多，因此，多年来产量较小，20世纪50年代，全世界产量只有几百公斤，60年代产量增加到1000多公斤，以后几十年里全球维生素B12增长仍然缓慢，一直到20世纪90年代起，产量才有较大的增长，目前全世界产量达到20多吨，主要生产国家有美国、德国、中国等。

2.2.2 我国产业概况
我国最早于1958年，上海第三制药厂在金霉素发酵废液、华北制药厂在链霉素发酵废液中提取维生素B12。

为了提高发酵液中维生素B12的含量，在发酵培养基中添加了氯化钴，发酵废液经酸化后用阳离子树脂吸附，洗脱、氰化钠转化，再经水萃取、浓缩、氧化铝层析、结晶得到维生素B12。

抗生素发酵废液中提取维生素B12，成本高，产
量小，远远不能满足医疗和食品、饲料需要。

1976年以后，华北制药厂采取纯种发酵生产维生素B12，生产成本降低，质量提高，生产规模扩大。

目前我国维生素主要生产厂家有华北制药集团公司和石家庄制药集团公司等，其中华北制药集团公司的产量最大，多年来产量占全国的四分之三左右，目前该集团的出口量已占我国出口总量的90%左右。

华北制药集团不久前与美国永胜国际有限公司合资创建河北威可达有限公司，主要生产维生素B12，产品质量达到国际标准。

几十年来，我国维生素B12产量不断增长，产量由20世纪60~70年代的几公斤到几十公斤，增长到目前年产10吨的生产能力，2003年产量9.43吨,比上年增长42.2%,其中供出口5.717吨,比上年增长5.34%。

2003年根据海关统计数据,出口维生素B125.7吨,创汇3130万美元，居2003年中国药品出口金额第13位。

在维生素类产品中列第四位,仅次于维生素C 32980万美元、维生素E 12830万美元、维生素B1 3750万美元。

维生素B12出口单价为5491.2美元/公斤。

2.2.3存在问题和对策：
（1）、加强科研工作，提高生产技术水平
维生素B12纯种发酵所用的主要原料是葡萄糖、玉米，以及水、电、汽等能源，由于涨价因素，提高了成本。

另外，维生素B12主要是出口，现在出口退税率下降，也影响该品种的经济效益。

因此，要加大科研投入，组织科研单位与企业联合攻关，提高发酵水平，提高
收率、提高产品质量，降低成本，增加经济效益。

（2）、开拓国内市场，促进维生素B12工业发展
我国是个13亿人口大国，随着国民经济的快速发展，人民生活水平的不断提高，对维生素以及添加各种维生素营养食品、保健品的需求日益增大，而我国生产的维生素B12大部分是出口，国内主要用于医药方面，但用量不大。

国外维生素B12除了用于医药方面外，还大量应用于营养补充剂和动物饲料等，显然在我国还有很大的发展空间，特别是食品添加剂和饲料添加剂。

食品添加剂方面，可开发添加维生素B12等多种维生素的食品、保健品、婴儿食品、饮料等。

饲料添加剂方面，由于维生素B12是畜禽生长发育必要的生物催化剂，对畜禽生长发育过程中的增重、饲料转化、产肉、肉的品质、皮毛、生殖能力、运动系统等都有影响。

因此，加大市场开发，既能促进我国食品工业和畜禽业的发展，又可发展我国的维生素B12工业。

（3）、加快医药新品种开发
目前国际市场上除了氰钴胺（维生素B12）外，还有氯钴胺、羟钴胺、腺苷辅酶维生素B12等诸多系列产品。

它们在临床上各有特色，如羟钴胺具有长效作用，又称长效维生素B12。

腺苷辅酶维生素B12的优点是可以直接被人体吸收利用，活性强，临床上用治疗各种贫血疾病、白细胞减少症等。

近几年来，还用于治疗多发性神经炎、三叉神经痛等等，该产品我国目前产量不大，只有华北制药集团和石家庄制药集团两家生产，今后发展潜力很大。

3.维生素B2
3.1概况
维生素B2（Vitamin B2）又称核黄素(Rib0flavin)，是一种重要的水溶性维生素。

它是生物必需的有机物质,与人体内碳水化合物、脂肪及氨基酸的代谢有密切关系，是体内黄酶类辅基的组成部分。

当缺乏时，就影响机体的生物氧化,使代谢发生障碍，其病变多表现为口、眼和外生殖器部位的炎症，如口角炎、唇炎、舌炎、眼结膜炎和阴囊炎。

早在19世纪末就已经被发现，并了解了它的生理效能，但直到1933年才被Kuln氏分离出来，2年后，Kuln氏首先完成了它的化学合成，并确定了它的化学结构式，于1937年通过霉菌发酵生物合成得到了维生素B2，世界各国在工业生产上，发酵法和化学合成法都有采用，目前，生产维生素B2以发酵法为主。

3.2生产概况
3.2.1国外产业概况
世界各国从上世纪60年代就已经开始重视维生素B2工艺研究,
投入经费比较多。

维生素B2是一个结构较庞大异咯嗪分子，其结构可分为核糖、二甲基苯胺和巴比妥酸三部分。

传统的生产工艺是以葡萄糖为起始原料，经氧化、转化、内脂化、还原成核糖，再与二甲基苯胺缩合、氧化成核糖胺，经偶合后，与巴比妥酸合成维生素B2。

以后世界各国对传统工艺作了重要改进，缩短了工艺，简化了操作。

与此同时，生物发酵法制备维生素B2也有长足的进展，特别是发酵水平有了明显提高。

采用微生物合成法和化学合成法生产维生素B2各有优缺点，微生物合成法最大的优点是用的原料少，生产步骤少，不需要大量的化工原料，三废易处理。

目前维生素B2世界产量已超过6000吨，最大的生产厂Roche公司在德国新建了一家年产3000吨的发酵工厂，此外日本的武田公司也建立了年产量超过550吨的工厂。

3.2.2我国产业概况
我国于1959年天津河北制药厂最早采用发酵法投入生产，现在有维生素B2生产批文的医药企业有20多家，主要生产企业为湖北广济药业有限公司、天津太河制药有限公司、山西集翔生物工程公司、上海迪赛诺维生素有限公司等。

我国以发酵法为主，但长期发酵水平徘徊不前。

湖北广济药业有限公司，于90年代后期基因工程菌用于生产，技术水平大为提高，生产成本降低了四分之一，生产周期缩短了三分之一，生产能力得到进一步扩大。

是高新技术改造传统产业成功例子之一。

广济药业有限公司维生素B2年生产能力已超过1000吨，仅次于瑞士罗氏公司（维生素和精细化工已转让给荷兰DSM公司）和德国巴斯夫公司，居世界第三。

广济药业维生素B2在国际市场上具有一定的竞争力，2001年该厂出口600吨，2003年出口100吨。

我国维生素B2生产能力2003年为1800吨，产量超过1500吨。

3.3 存在问题和对策
由于维生素B2在医疗、食品保健、饲料工业中广泛应用，市场潜
力很大，目前的产量远远不能满足需要，特别在饲料工业中的用量与国外发达国家相比，差距很大。

因此，建议：
1.继续选育高产菌种，提高发酵水平；进一步改进提取、精制工艺，提高收率，降低成本，增强产品在国际市场上的竞争能力；
2.采用先进的计祘机控制系统，进一步改进生产落后局面，使生产水平稳定、提高；
3.增加新剂型，增加新品种，扩大市场，满足需要。

参考文献
1、国家医药管理局科学技术情报研究所，2000年医药工业发
展规划基础资料。

2、国家经济贸易委员会医药工业信息中心站，医药科技发展资
料汇编，2002年。

3、张伦：中国制药信息2003.2. 5~9; 2004.3. 4~10。

4、吴惠芳：维生素C“星球大战”正酣医药经济报2004.3。

5、胡芳：Vc向“内”还要向“外”中国医药报2004.4.1。

作者简介
俞观文男, 1930年11 月出生。

1953年毕业于上海第一医学院药学系本科。

药物化学专业，教授级高级工程师，原任中国医药
工业公司总工程师、副总经理，中国化学制药工业协会副会长。

长期从事全国医药发展规划，组织实施计划等生产技术管理工作，参与全国化学制药工业第一至第十个五年计划编制工作。

1992年10月获国务院（科学技术）特殊津贴。

洪琅男，1931年5月出生。

1954年毕业于上海第一医学院药学系，药物化学专业，教授级高级工程师，国家医药管理局新药研究管理中心副主任、副司长。

长期从事抗生素研究、开发和工业化大生产。

先后共获得省部级科技成果奖十余项，其中链霉素提取、精制创新工艺项目1983年获国家发明三等奖。

1979年以后从事全国科研计划管理和创制新药研究开发管理工作。

参与并组织编制全国医药科技“七五”、“八五”、“九五”攻关计划。

享受国务院（科学技术）特殊津贴。