疾病的单基因遗传

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调查资料 绘制系谱
家族史：先证者的儿子于25岁和37岁两次诊断为异时性结直肠癌。其家族4代31
人中有17人共21例次诊断结直肠癌等恶性肿瘤，其中12名(70.6 %)患者患有结直
肠癌, 另6名患者发现结直肠外恶性肿瘤,包括子宫内膜、胃、脑、肝脏等。 所
有患者恶性肿瘤的平均发病年龄是41岁, 结直肠癌的平均发病年龄是42.9岁, 患
证者 gDNA 中发现了MSH2 基因
7号外显子中的一种国内外尚未 见报道的新突变,该突变由于4 个核苷酸（CCGA）的插入导致
该4个核苷酸重复 (MSH2:
c.1215_1218dupCCGA)，形成 移码突变，产生异常截短蛋白。 所有被检测的患者均发现该突 变，表型正常的成年家系成员 均正常。另外，50个家系外正 常对照中未发现该基因突变。 我们确认该突变导致了该家系 的遗传性非息肉性结直肠癌的 发生。
☆ 病例分析
姓名：不幸××
男性，69岁，已3次经中南大学湘雅二医院临床确诊异时性 结直肠癌，即52岁时诊断为右半结肠癌，61岁发生乙状结肠 癌，68岁患直肠癌。
家族史：先证者的儿子于25岁和37岁两次诊断为异时性结直 肠癌。其家族4代31人中有17人共21例次诊断结直肠癌等恶 性肿瘤，其中12名(70.6 %)患者患有结直肠癌, 另6名患者 发现结直肠外恶性肿瘤,包括子宫内膜、胃、脑、肝脏等。 所有患者恶性肿瘤的平均发病年龄是41岁, 结直肠癌的平均 发病年龄是42.9岁, 患者的男女性别比例是10∶7。
03 疾病的单基因遗传
Monogenic Inheritance
single-gene disorder or monogenic disorder
Some disorders result when a mutation causes the product of a single gene to be altered or missing. These disorders are inherited in simple patterns similar to or identical with those described by Mendel for certain discrete characteristics in garden peas. Therefore, it’s also called Mendelian diseases.
（mismatch repair，MMR）基因(MSH2、MLH1、MSH6、 PMS1 和PMS2 )与其有关。目前已在HNPCC患者中发现 了400多种MMR 基因的突变，其中 MSH2 基因突变约 占50％，MLH1 基因突变约占39％。
MSH2 和MLH1
基因筛查
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通过PCR扩增和序列测定, 在先
One of most powerful tools in human genetic studies is pedigree analysis.
pedigree
They are graphic representations of a family tree which show the biological relationship of the index case, or proband or propositus to the rest of the individuals.
者的男女性别比例是10∶7。
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寻找致病基因 与致病突变
结直肠癌是一种最常见的内脏恶性肿瘤, 发病率较高，其中大约有15％～20％为家 族性发病, 如家族性腺瘤息肉（Familial adenomatous polyposis, FAP）和遗传性 非息肉性结直肠癌（Hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC）。
The study of inherited Mendelian traits in humans must rely on observations made while working with individual families.
Classical cross fertilization breeding experiments as performed by Mendel are not allowed in humans! Human geneticists are not allowed to selectively breed for the traits they wish to study!
A family tree diagram that shows how a particular genetic trait or disease has been inherited.
When human geneticists first began to publish family studies, they used a variety of symbols and conventions. Now there are agreed upon standards for the construction of pedigrees.
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
判断遗传性非息肉性结直肠 癌的阿姆斯特丹I标准：
1. 家族中至少有3例组织病 理学证实的结直肠癌患 者，其中1例是另外2例 的一级亲属；
2. 至少有连续两代人发生 结直肠癌；
3. 至少有1例患者是在50岁 之前发病；
4. 排除家族性腺瘤性息肉 病。
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遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC)的发生与DNA错 配修复缺陷有关，已知至少有5种错配修复
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1. Pedigree and Proband
Humans are unique among organisms in many ways, but one way which is near and dear to a geneticist's heart is that humans are not susceptible to genetic experimentation.