艾伯维生物制剂和类风湿关节炎的规范治疗与病程管理0213
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生物制剂和类风湿关节炎的规范治疗与病程管理
讲者 单位信息
2
内容
• 什么是RA的规范治疗？
– RA的治疗目标
– RA的治疗策略
•
规范治疗如何帮助患者更好地管理病程？
– 更好的全面疾病控制
– 更多生物制剂减停药机会
RA=类风湿关节炎
3
什么是RA的规范治疗？
• RA的治疗目标 • RA的治疗策略
4
RA是一种什么样的疾病？
13
生物制剂：比传统治疗更有效的治疗药物（2）
影像学抑制效果优于传统方案
无论是未经MTX治疗的早期患者（PREMIER）还是DMARD治疗效果欠佳 的长病程患者（DE019），阿达木单抗+MTX的疗效均超越传统治疗
更显著抑制影像学进展
6 5 Δ mTSS Δ mTSS 4 3 2 1 0 0 26 时间（周） 52 2 MTX ADA+MTX 3
8
因此，RA的治疗目标是：
缓解症状体征，抑制影像学进展，最大化身体机能的改善
• 2012年ACR更新指南：
– “每个RA患者的目标都应该是低疾病活动度或缓解……因为关节破坏很大程度上 是不可逆转的，因此预防破坏也是一个重要目标……数据显示，早期积极治疗能 最大程度保护身体机能以及健康相关生活质量，并且降低工作相关的残疾。”
17
对于早期患者而言…
生物制剂积极治疗带来全面疾病控制
OPTIMA研究 第一阶段 0~26周
阿达木单抗 + MTX
n = 515
稳定低疾病活动度 定义： MTX-naive 早期RA患者
n = 1032
研究第22周和26周的评估中 DAS28(CRP)均低于3.2 安慰剂 + MTX
n = 517
15
何时起用生物制剂治疗？
• 2012年ACR更新指南中推荐的生物制剂治疗时机：
– 立即使用
• 病程： • 疾病活动度： • 预后不良因素： <6个月 高 有
– MTX或DMARD联合方案治疗3个月效果不佳后使用
• 病程： • 中高疾病活动度 ≥6个月 • 低疾病活动度 + 预后不良因素，或
– DMARD单药序贯联合方案治疗共6个月效果不佳后使用
van der Linden MP, et al. Arthritis Rheum. 2010;62(12):3537-46
11
达标治疗：迄今为止最有效的治疗策略
接受达标治疗18个月的患者
常规治疗 0 达标治疗 100 患者百分比（%） 80 65 60 44 40 20 0 16
疾病活动Biblioteka Baidu降低幅度显著更大
Kelley's Textbook of Rheumatology, 9th ed.
5
RA的病程特征：
可逆的炎症和不可逆的关节破坏
早期控制 RA的自然病程
炎症
严重程度
关节功能保护
病程时间
临床缓解
延误有效治疗
严重程度 不可逆 功能障碍
严重程度
关节破坏
病程时间
低疾病活动度
病程时间
症状控制对疾病预后的影响
Grigor C, et al. Lancet. 2004;364(9430):263-9
12
生物制剂：比传统治疗更有效的治疗药物（1）
症状体征改善率优于传统方案
无论是未经MTX治疗的早期患者（PREMIER）还是DMARD治疗效果欠佳 的长病程患者（DE019），阿达木单抗+MTX的疗效均超越传统治疗
Smolen JS, et al. Lancet. 2013 epub
21
同时…
及时接受生物制剂治疗患者的身体机能改善也类似
第一阶段 0~26周
ADA+MTX治疗26周后
OPTIMA研究 第二阶段 26~78周
ADA+MTX治疗26周后
HAQ-DI水平类似
0.72
身体机能正常率类似
9
什么是RA的规范治疗？
• RA的治疗目标 • RA的治疗策略
10
尽早诊断和治疗可改善患者的长期预后
治疗延迟<12周的RA患者 治疗延迟<12周的RA患者
在此后7年中的关节破坏更少
实现停药缓解的概率更高
初次就诊后的时间（年）
累计停药缓解率
SHS
初次就诊后的时间（年）
患者数据来自荷兰莱登早期关节炎诊治中心（EAC）自1993至2006年间连续接诊的所有患者 治疗延迟定义：从首次出现症状至患者接受专风湿专科医生诊治的时间 SHS=van de Heijde改良的Sharp总评分
PREMIER
更显著抑制影像学进展
MTX ADA+MTX
DE019
*
*
1
*
0 0 24 时间（周）
*
52
* p≤0.001 mTSS=改良的Sharp总评分
Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(1):26-37 Keystone EC, et al. Arthritis Rheum. 2004;50(5):1400-11
停药缓解
van Nies JA, et al. Ann Rheum Dis. 2013 Apr 9. [Epub ahead of print]
7
影像学进展和疾病预后的关系
• 一项对达到临床缓解*的RA患者为期2年的随访结果显示：
影像学进展多数发生在2年内复发的患者中
复发 25 患者百分比（%） 20 15 10 5 0
治疗达标 稳定低疾病活动度
Kavanaugh A, et al. Ann Rheum Dis. 2013;72(1):64-71
18
对于早期患者而言…
生物制剂积极治疗带来全面疾病控制
OPTIMA研究 第一阶段 0~26周 初始接受阿达木单抗+MTX积极治疗的患者获得更全面的疾病控制
更多临床症状缓解
• 病程： • 疾病活动度： • 预后不良因素： ≥6个月 低 无
Singh JA, et al. Arthritis Care Res. 2012;64(5)625-39
16
对于长病程患者而言…
早用生物制剂带来的获益更大
“尽管阿达木单抗对所有病程的RA均有效， 但趋势显示它在病程较短患者中的临床、功能和影像学疗效更佳。”
更高的症状体征改善率
MTX 100 患者百分比（%） 80 63 60 46 40 20 0 ACR20 ACR50 ACR70 28 46 ADA+MTX 100
PREMIER（52周）
更高的症状体征改善率
MTX ADA+MTX
DE019 （52周）
*
62
**
患者百分比（%）
73
**
80 60 40 24 20 0
安慰剂+MTX组第一阶段治疗 未达到稳定LDA的患者
阿达木单抗 + MTX
挽救治疗
n = 515
26周
MTX-naive 早期RA患者
n = 1032 n = 517 安慰剂 + MTX 阿达木单抗 + MTX （ADA挽救治疗组） n = 348
延迟26周 治疗26周
延迟26周 治疗52周
52周
78周
• 一种主要影响手足小关节的对称性、炎症性、多关节性的关节炎
•
• • •
在病程较晚阶段可能出现对称性的大关节受累
常见软骨破坏和骨侵蚀，尤其是在类风湿因子阳性或抗环瓜氨酸蛋白抗体阳
性的患者中 滑膜炎未得到有效控制可导致严重残疾、功能丧失以及因血管加速硬化而带 来的死亡率升高 RA还具有类风湿结节、肺病、脉管炎、浆膜炎和眼病等系统性表现
产生良好应答及达成缓解的机会更高 *
82
接受达标治疗18个月的患者
*
-1 ΔDAS
-2
-1.9
-3 -3.5
-4
*
良好应答率
缓解率
* p<0.0001 良好应答定义：治疗后DAS<2.4且相比基线降低>1.2 TICORA研究为一项随机单盲对照试验，共入组111例RA患者随机接受常规治疗或达标治疗： 常规治疗： 每3个月评估一次，但不以DAS作为治疗策略的指导标准，DMARD方案以单药序贯为主； 达标治疗： 由同一名医生每月评估一次并计算DAS，如DAS>2.4则按照预定规程升级治疗方案，同时对肿 胀关节给予关节内激素注射，每次最多注射3个关节，总剂量最多120mg。
• 荟萃分析结果显示：症状持续时间是实现持续停药缓解的独立预测因子
症状持续时间每增加一周，就会显著降低达到停药缓解的机会
症状持续时间与停药持续缓解的相关性
HR 0.989
95% CI 0.982-0.995 p<0.001
疾病持续
ERAS：早期类风湿关节炎研究（10年随访） BeSt：治疗策略研究（5年随访） EAC：莱登早期关节炎诊治中心队列研究（10年随访） 症状持续时间定义：从出现症状到开始治疗之间的间隔时间 停药缓解的定义：停用DMARD的持续缓解
•
2013年EULAR更新指南：
– “每个患者的治疗均应以达到缓解或低疾病活动度作为目标。”
– “由28个关节的疾病活动度评分所定义的缓解（DAS28<2.6）并不是一个充分严 格的缓解定义……因此，以良好临床预后为目标的意思里明确包含了身体机能以 及结构性改变上的良好预后”
Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2013 Oct 25 doi:annrheumdis-2013-204573 [epub ahead of print] Singh JA, et al. Arthritis Care Res. 2012;64(5)625-39
更少影像学进展
更大身体机能改善
HAQ-DI=健康调查问卷-残疾指数
Kavanaugh A, et al. Ann Rheum Dis. 2013;72(1):64-71
19
OPTIMA第二阶段研究还比较了
早用生物制剂与延迟半年使用生物制剂的区别
第一阶段 0~26周 OPTIMA研究 第二阶段 26~78周
PREMIER
身体功能改善率更高
MTX ADA+MTX
DE019
平均HAQ-DI
*
0.86
1 0.7
*
0.4
0
基线
52周
0
基线
52周
* p≤0.001 HAQ-DI=健康评估问卷-残疾指数
Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(1):26-37 Keystone EC, et al. Arthritis Rheum. 2004;50(5):1400-11
ACR70
病程≤3年
生物制剂净获益
* *
-3 -4 -5 -6
病程≤3年
病程>3年
-0.5
* p<0.05 本结果来自DE019研究的亚组分析 生物制剂净获益：ADA+MTX组的该项指标数值减去PBO+MTX组的该项指标获益 BE=骨侵蚀，JSN=关节间隙狭窄
Jamal S, et al. Clin Rheumatol. 2009;28(4):413-9
Smolen JS, et al. Lancet. 2013 epub
20
结果表明…
及时加用生物制剂也能达到类似的疾病活动度改善
第一阶段 0~26周 OPTIMA研究 第二阶段 26~78周
第26周未获得稳定低疾病活动度的患者及时加用阿达木单抗治疗可获得与初始使用阿 达木单抗治疗类似的临床疗效，同时阿达木单抗挽救治疗组患者在添加阿达木单抗后 获得的临床改善持续至第78周
14
生物制剂：比传统治疗更有效的治疗药物（3）
身体机能改善率优于传统方案
无论是未经MTX治疗的早期患者（PREMIER）还是DMARD治疗效果欠佳 的长病程患者（DE019），阿达木单抗+MTX的疗效均超越传统治疗
身体功能改善率更高
MTX 2 1.5 1.5 平均HAQ-DI ADA+MTX 2 1.48 1.45 1.23 1
病程较短的患者
临床获益更大
ACR50
身体机能改善更多
ΔHAQ 病程≤3年 0 生物制剂净获益 生物制剂净获益 -0.1 -0.2 -0.3 -0.4 病程>3年 0 -1 -2
病程较短的患者
影像学抑制更显著
TSS BE JSN 病程>3年
病程较短的患者
ACR20 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
**
59
**
42
**
23 5 ACR70
10
ACR20
ACR50
* p=0.022, ** p≤0.001
Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(1):26-37 Keystone EC, et al. Arthritis Rheum. 2004;50(5):1400-11
持续缓解 23
ΔSHS
7
ΔSHS>5 维持缓解状态 复发
ΔSHS：van de Heijde改良的Sharp总评分相比基线的改变 影像学进展定义：ΔSHS>5 * 调整的ACR缓解标准：满足除疲劳以外的1981年ACR缓解标 准（详见附录1）
Voskuyl AE, et al. Clin Exp Rheumatol 2006;24(Suppl. 43)S37-40
讲者 单位信息
2
内容
• 什么是RA的规范治疗？
– RA的治疗目标
– RA的治疗策略
•
规范治疗如何帮助患者更好地管理病程？
– 更好的全面疾病控制
– 更多生物制剂减停药机会
RA=类风湿关节炎
3
什么是RA的规范治疗？
• RA的治疗目标 • RA的治疗策略
4
RA是一种什么样的疾病？
13
生物制剂：比传统治疗更有效的治疗药物（2）
影像学抑制效果优于传统方案
无论是未经MTX治疗的早期患者（PREMIER）还是DMARD治疗效果欠佳 的长病程患者（DE019），阿达木单抗+MTX的疗效均超越传统治疗
更显著抑制影像学进展
6 5 Δ mTSS Δ mTSS 4 3 2 1 0 0 26 时间（周） 52 2 MTX ADA+MTX 3
8
因此，RA的治疗目标是：
缓解症状体征，抑制影像学进展，最大化身体机能的改善
• 2012年ACR更新指南：
– “每个RA患者的目标都应该是低疾病活动度或缓解……因为关节破坏很大程度上 是不可逆转的，因此预防破坏也是一个重要目标……数据显示，早期积极治疗能 最大程度保护身体机能以及健康相关生活质量，并且降低工作相关的残疾。”
17
对于早期患者而言…
生物制剂积极治疗带来全面疾病控制
OPTIMA研究 第一阶段 0~26周
阿达木单抗 + MTX
n = 515
稳定低疾病活动度 定义： MTX-naive 早期RA患者
n = 1032
研究第22周和26周的评估中 DAS28(CRP)均低于3.2 安慰剂 + MTX
n = 517
15
何时起用生物制剂治疗？
• 2012年ACR更新指南中推荐的生物制剂治疗时机：
– 立即使用
• 病程： • 疾病活动度： • 预后不良因素： <6个月 高 有
– MTX或DMARD联合方案治疗3个月效果不佳后使用
• 病程： • 中高疾病活动度 ≥6个月 • 低疾病活动度 + 预后不良因素，或
– DMARD单药序贯联合方案治疗共6个月效果不佳后使用
van der Linden MP, et al. Arthritis Rheum. 2010;62(12):3537-46
11
达标治疗：迄今为止最有效的治疗策略
接受达标治疗18个月的患者
常规治疗 0 达标治疗 100 患者百分比（%） 80 65 60 44 40 20 0 16
疾病活动Biblioteka Baidu降低幅度显著更大
Kelley's Textbook of Rheumatology, 9th ed.
5
RA的病程特征：
可逆的炎症和不可逆的关节破坏
早期控制 RA的自然病程
炎症
严重程度
关节功能保护
病程时间
临床缓解
延误有效治疗
严重程度 不可逆 功能障碍
严重程度
关节破坏
病程时间
低疾病活动度
病程时间
症状控制对疾病预后的影响
Grigor C, et al. Lancet. 2004;364(9430):263-9
12
生物制剂：比传统治疗更有效的治疗药物（1）
症状体征改善率优于传统方案
无论是未经MTX治疗的早期患者（PREMIER）还是DMARD治疗效果欠佳 的长病程患者（DE019），阿达木单抗+MTX的疗效均超越传统治疗
Smolen JS, et al. Lancet. 2013 epub
21
同时…
及时接受生物制剂治疗患者的身体机能改善也类似
第一阶段 0~26周
ADA+MTX治疗26周后
OPTIMA研究 第二阶段 26~78周
ADA+MTX治疗26周后
HAQ-DI水平类似
0.72
身体机能正常率类似
9
什么是RA的规范治疗？
• RA的治疗目标 • RA的治疗策略
10
尽早诊断和治疗可改善患者的长期预后
治疗延迟<12周的RA患者 治疗延迟<12周的RA患者
在此后7年中的关节破坏更少
实现停药缓解的概率更高
初次就诊后的时间（年）
累计停药缓解率
SHS
初次就诊后的时间（年）
患者数据来自荷兰莱登早期关节炎诊治中心（EAC）自1993至2006年间连续接诊的所有患者 治疗延迟定义：从首次出现症状至患者接受专风湿专科医生诊治的时间 SHS=van de Heijde改良的Sharp总评分
PREMIER
更显著抑制影像学进展
MTX ADA+MTX
DE019
*
*
1
*
0 0 24 时间（周）
*
52
* p≤0.001 mTSS=改良的Sharp总评分
Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(1):26-37 Keystone EC, et al. Arthritis Rheum. 2004;50(5):1400-11
停药缓解
van Nies JA, et al. Ann Rheum Dis. 2013 Apr 9. [Epub ahead of print]
7
影像学进展和疾病预后的关系
• 一项对达到临床缓解*的RA患者为期2年的随访结果显示：
影像学进展多数发生在2年内复发的患者中
复发 25 患者百分比（%） 20 15 10 5 0
治疗达标 稳定低疾病活动度
Kavanaugh A, et al. Ann Rheum Dis. 2013;72(1):64-71
18
对于早期患者而言…
生物制剂积极治疗带来全面疾病控制
OPTIMA研究 第一阶段 0~26周 初始接受阿达木单抗+MTX积极治疗的患者获得更全面的疾病控制
更多临床症状缓解
• 病程： • 疾病活动度： • 预后不良因素： ≥6个月 低 无
Singh JA, et al. Arthritis Care Res. 2012;64(5)625-39
16
对于长病程患者而言…
早用生物制剂带来的获益更大
“尽管阿达木单抗对所有病程的RA均有效， 但趋势显示它在病程较短患者中的临床、功能和影像学疗效更佳。”
更高的症状体征改善率
MTX 100 患者百分比（%） 80 63 60 46 40 20 0 ACR20 ACR50 ACR70 28 46 ADA+MTX 100
PREMIER（52周）
更高的症状体征改善率
MTX ADA+MTX
DE019 （52周）
*
62
**
患者百分比（%）
73
**
80 60 40 24 20 0
安慰剂+MTX组第一阶段治疗 未达到稳定LDA的患者
阿达木单抗 + MTX
挽救治疗
n = 515
26周
MTX-naive 早期RA患者
n = 1032 n = 517 安慰剂 + MTX 阿达木单抗 + MTX （ADA挽救治疗组） n = 348
延迟26周 治疗26周
延迟26周 治疗52周
52周
78周
• 一种主要影响手足小关节的对称性、炎症性、多关节性的关节炎
•
• • •
在病程较晚阶段可能出现对称性的大关节受累
常见软骨破坏和骨侵蚀，尤其是在类风湿因子阳性或抗环瓜氨酸蛋白抗体阳
性的患者中 滑膜炎未得到有效控制可导致严重残疾、功能丧失以及因血管加速硬化而带 来的死亡率升高 RA还具有类风湿结节、肺病、脉管炎、浆膜炎和眼病等系统性表现
产生良好应答及达成缓解的机会更高 *
82
接受达标治疗18个月的患者
*
-1 ΔDAS
-2
-1.9
-3 -3.5
-4
*
良好应答率
缓解率
* p<0.0001 良好应答定义：治疗后DAS<2.4且相比基线降低>1.2 TICORA研究为一项随机单盲对照试验，共入组111例RA患者随机接受常规治疗或达标治疗： 常规治疗： 每3个月评估一次，但不以DAS作为治疗策略的指导标准，DMARD方案以单药序贯为主； 达标治疗： 由同一名医生每月评估一次并计算DAS，如DAS>2.4则按照预定规程升级治疗方案，同时对肿 胀关节给予关节内激素注射，每次最多注射3个关节，总剂量最多120mg。
• 荟萃分析结果显示：症状持续时间是实现持续停药缓解的独立预测因子
症状持续时间每增加一周，就会显著降低达到停药缓解的机会
症状持续时间与停药持续缓解的相关性
HR 0.989
95% CI 0.982-0.995 p<0.001
疾病持续
ERAS：早期类风湿关节炎研究（10年随访） BeSt：治疗策略研究（5年随访） EAC：莱登早期关节炎诊治中心队列研究（10年随访） 症状持续时间定义：从出现症状到开始治疗之间的间隔时间 停药缓解的定义：停用DMARD的持续缓解
•
2013年EULAR更新指南：
– “每个患者的治疗均应以达到缓解或低疾病活动度作为目标。”
– “由28个关节的疾病活动度评分所定义的缓解（DAS28<2.6）并不是一个充分严 格的缓解定义……因此，以良好临床预后为目标的意思里明确包含了身体机能以 及结构性改变上的良好预后”
Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2013 Oct 25 doi:annrheumdis-2013-204573 [epub ahead of print] Singh JA, et al. Arthritis Care Res. 2012;64(5)625-39
更少影像学进展
更大身体机能改善
HAQ-DI=健康调查问卷-残疾指数
Kavanaugh A, et al. Ann Rheum Dis. 2013;72(1):64-71
19
OPTIMA第二阶段研究还比较了
早用生物制剂与延迟半年使用生物制剂的区别
第一阶段 0~26周 OPTIMA研究 第二阶段 26~78周
PREMIER
身体功能改善率更高
MTX ADA+MTX
DE019
平均HAQ-DI
*
0.86
1 0.7
*
0.4
0
基线
52周
0
基线
52周
* p≤0.001 HAQ-DI=健康评估问卷-残疾指数
Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(1):26-37 Keystone EC, et al. Arthritis Rheum. 2004;50(5):1400-11
ACR70
病程≤3年
生物制剂净获益
* *
-3 -4 -5 -6
病程≤3年
病程>3年
-0.5
* p<0.05 本结果来自DE019研究的亚组分析 生物制剂净获益：ADA+MTX组的该项指标数值减去PBO+MTX组的该项指标获益 BE=骨侵蚀，JSN=关节间隙狭窄
Jamal S, et al. Clin Rheumatol. 2009;28(4):413-9
Smolen JS, et al. Lancet. 2013 epub
20
结果表明…
及时加用生物制剂也能达到类似的疾病活动度改善
第一阶段 0~26周 OPTIMA研究 第二阶段 26~78周
第26周未获得稳定低疾病活动度的患者及时加用阿达木单抗治疗可获得与初始使用阿 达木单抗治疗类似的临床疗效，同时阿达木单抗挽救治疗组患者在添加阿达木单抗后 获得的临床改善持续至第78周
14
生物制剂：比传统治疗更有效的治疗药物（3）
身体机能改善率优于传统方案
无论是未经MTX治疗的早期患者（PREMIER）还是DMARD治疗效果欠佳 的长病程患者（DE019），阿达木单抗+MTX的疗效均超越传统治疗
身体功能改善率更高
MTX 2 1.5 1.5 平均HAQ-DI ADA+MTX 2 1.48 1.45 1.23 1
病程较短的患者
临床获益更大
ACR50
身体机能改善更多
ΔHAQ 病程≤3年 0 生物制剂净获益 生物制剂净获益 -0.1 -0.2 -0.3 -0.4 病程>3年 0 -1 -2
病程较短的患者
影像学抑制更显著
TSS BE JSN 病程>3年
病程较短的患者
ACR20 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
**
59
**
42
**
23 5 ACR70
10
ACR20
ACR50
* p=0.022, ** p≤0.001
Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(1):26-37 Keystone EC, et al. Arthritis Rheum. 2004;50(5):1400-11
持续缓解 23
ΔSHS
7
ΔSHS>5 维持缓解状态 复发
ΔSHS：van de Heijde改良的Sharp总评分相比基线的改变 影像学进展定义：ΔSHS>5 * 调整的ACR缓解标准：满足除疲劳以外的1981年ACR缓解标 准（详见附录1）
Voskuyl AE, et al. Clin Exp Rheumatol 2006;24(Suppl. 43)S37-40