先天性肾上腺皮质增生症的预防和治疗方法

如果早期诊断，甚至在手术矫正重型器官畸形以前即开始抑制ACTH分泌。那么外观可正常发现，发育也极好。延迟治疗则不可避免引起生长受阻，如并发冠心病，会早期死于心肌梗塞。在某些女性假两性畸形，治疗后会来月经。当畸形不严重或经手术矫正后患者可能怀孕，生育。

1.新生儿CAH的筛查主要指新生儿21-OHD的筛查诊断。目的是预防危及生命的肾上腺皮质危象以及由此导致的脑损伤或死亡、预防女性患儿由于外生殖器男性化造成性别判断错误，预防过多雄激素造成的以后身材矮小，心理、生理发育等障碍，使患儿在临床症状出现之前及早得到诊治。

新生儿CAH筛查方法是对每位出生的婴儿在生后3～5天，于足跟采血，滴于特制的滤纸片上，通过用各种检测方法，如酶联免疫吸附法(ELISA)，荧光免疫法等测定滤纸血片中17-OHP浓度来进行早期诊断。正常婴儿出生后17-OHP 可>90nmol/L，12～24h后降至正常。17-OHP水平与出生体重有一定关系，正常足月儿17-OHP水平在30nmol/L以下，出生低体重(1500～2700g)为一40nmol/L，极低体重(<1500g)为50nmol/L，出生后的新生儿如合并某些心肺疾病时17-OHT 也会上升，由于上述原因可导致假阳性率和召回率升高。一般筛查时

17-OHP>500nmol/L为典型CAH，150～200nmol/L可见于各种类型的CAH或假阳性。17-OHP筛查的阳性切割点仍应根据各实验室方法制定，并通过长期观察、总结经验来加以调整。阳性病例需密切随访，通过测定血浆皮质醇、睾酮、DHEA、DHA及17-OHP水平等以确诊。

2.产前诊断和治疗对CAH先症者及父母应进行21羟化酶基因分析。当母亲再次怀孕时，于孕4～5周时，口服地塞米松20μg/(m2?d)(一般1～1.5mg/d)，在孕9～11周时，绒毛膜(CVS)活检做染色体检测，DNA进行CYP21B基因分析，如上述结果提示该胎儿为男性，杂合子或正常胎儿，可中断地塞米松治疗。羊水检测提示胎儿为女性纯合子患儿的可能性大时，那么地塞米松治疗至胎儿出生为止。

先天性肾上腺皮质增生症的西医治疗

早期诊断绝对必要。合理的治疗为给予糖皮质激素，即每晚11时口服地塞米松0.5～1.5mg矫正缺失，抑制ACTH分泌。对严重的低盐综合征患者氟氢可的松有助于维持血压和体重，可用0.05～0.3mg，依病情严重程度及年龄大小而定。

发育以后，可采用手术使阴道与尿道分开，并使阴道口于会阴部的正常位置上，如阴蒂经常勃起，可考虑阴蒂切除。慎重给予雌激素或出生后即用药调节可使假两性畸形患者维持女性外观并改善其心理状态。

(一)治疗

1.糖皮质激素替代治疗

(1)总论：所有经典型21-羟化酶缺陷症病人和有症状的非经典型病人都用糖皮质激素治疗，使下丘脑和垂体CRH和ACTH过多分泌受到抑制，血中水平异常增高的肾上腺性激素得以减少。在儿童中，推荐用氢化可的松(即皮质醇本身)，剂量10～20mg/(m2.d)，2/d或3/d服用。这些剂量超过皮质醇分泌的生理水平，在儿童和青少年中皮质醇分泌生理水平大约为6～7mg/(m2.d)。尽管在新生儿中皮质醇分泌轻度升高是正常的[7～9mg/(m2.d) ]，CAH婴幼儿通常给最小剂量

6mg/(m2.d)，3/d。对21-羟化酶缺陷症儿童必须给以超生理剂量的糖皮质激素，这样才足以抑制肾上腺雄激素，减少发生肾上腺皮质功能减退症的可能性。

氢化可的松的半衰期短，可以减少对生长的抑制和其他种类激素的副作用，这些激素作用时间长且药力强，如泼尼松、地塞米松。另一方面，作用时间短的糖皮质激素每天1次应用不能有效控制肾上腺皮质的激素分泌。

醋酸可的松不是21-羟化酶缺陷症的首选药物。醋酸可的松的生物利用度是氢化可的松的80%，效用只是氢化可的松的2/3。另外，因为可的松必须转化成皮质醇才能发挥生物活性，11β-羟类固醇脱氢酶还原酶活性下降会进一步降低药效。

年龄大的青少年和成人可以用最小剂量的泼尼松(例如，5～7.5mg/d，分2次服用)或地塞米松(总共0.25～0.5mg，1/d或2/d服用)。必须仔细监测医源性库欣综合征的征象，如快速的增重、高血压、皮肤紫纹以及骨量减少。睾丸肾上腺剩余的男性CAH病人需要更大剂量的地塞米松抑制ACTH。

通过监测17-OHP和雄烯二酮水平来判断治疗效果(即肾上腺激素的抑制情况)。在女性和青春期前男性患者中，睾酮也可以作为一个有用的指标。因为治疗过度存在副作用，不应该完全抑制内源性肾上腺皮质类固醇激素的分泌。

17-0HP的控制范围最好在1～10ng/ml，睾酮水平与同年龄和同性别相当。激素测定时间与服药的时间关系要固定，最好在ACTH生理高峰出现的上午8时，或在下一次服药前即氢化可的松水平处于谷底时取血。

儿童必须每年检查X线骨龄相，仔细监测生长直线。尽管能够做到仔细监测各项指标，且病人依从性很好，大多数回顾性研究显示成人最终身高低于基于父母身高的预期身高，也低于正常人平均身高。

另外，对于失盐型CAH病人还必须接受盐皮质激素替代治疗，一些病人在饮食中可以增加盐摄入(1～3g/d)。大多数病人0.1mg/d氟皮质酮。婴儿和初学走路的小孩有时需要0.1～0.2mg/次，2/d。主要依靠测定血将肾素活性来调节药物剂量和盐摄入量。

(2)非经典型病人治疗的适应证：非经典型21-羟化酶缺陷症病人如果存在雄激素过多的症状和体征就应该接受糖皮质激素治疗。对性早熟的儿童给以小剂量的糖皮质激素。年轻女性非经典型病人如果发生多毛症、月经稀发或闭经、痤疮，也应该用糖皮质激素治疗。不育症也应该接受糖皮质激素替代治疗，因为激

素紊乱是怀孕的主要障碍，治疗后容易受孕。糖皮质激素治疗抑制肾上腺雄激素过多分泌后，雄激素过多的临床症状得以逐步改善。单用糖皮质激素治疗很难使多毛症缓解，因为已经形成的毛囊难于消除。作为辅助手段，可以向这些病人建议美容治疗多毛症。男性非经典型21-羟化酶缺陷症病人接受糖皮质激素治疗后，生精和生育能力都有所改善。有睾丸增大的非经典型男性病人也应该接受糖皮质激素治疗。

对症状已经缓解的非经典型21-羟化酶缺陷症病人，或已经过了生育年龄的女性非经典型病人可以考虑终止糖皮质激素治疗。

(3)应激剂量：在肾上腺危象时，肾上腺危象的处理用0.9%的生理盐水维持血容量(至少20ml/kg静脉推注)。在急性扩容后，用0.9%生理盐水和少量右旋糖酐静脉维持，速度按维持量速度的2倍。没有明确诊断时，在糖皮质激素治疗前留取血标本检测雄激素、17-OHP，ACTH及皮质醇。治疗首选氢化可的松，静脉应用，氢化可的松具有盐皮质激素活性。初始剂量新生儿25mg，儿童50mg，青春期75～100mg。初始负荷剂量后，必须间断给予50～100mg/(m2.d)，分为6次。

应激情况下氢化可的松剂量在40～100mg/(m2.d)。可以口服，每8小时1次，或静脉应用，每6小时1次。根据应激情况决定剂量，给药途径和给药次数。对任何发热性疾病都要增加药物剂量(直到退热24h以后)。剂量是平时维持剂量的3～5倍。在更严重的应激或口服药效会受影响时应肠道外应用糖皮质激素。在这些情况下，需要更大剂量75mg/(m2.d)。在手术前也应增加氢化可的松剂量。术前晚上给以平时剂量的3～5倍，手术前麻醉诱导时再给以氢化可的松静脉负荷量。诱导时所给剂量与肾上腺危象时用的初始剂量相似：新生儿25mg，儿童75mg，青春期及成人75～100mg。应激保护要持续24～72h，根据手术的类型和恢复的情况而定。逐渐减量至维持量。

非经典型21-羟化酶缺陷症病人手术时不需要给以应激剂量的氢化可的松，除非此前因长期接受糖皮质激素治疗导致医源性肾上腺皮质功能减退。

2.治疗中存在的问题及治疗进展过去50年随着采用糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗以及LHRH激动剂控制LHRH依赖性性早熟，CAH患者的生活质量得以显著改善。尽管取得了诸多进展，目前，治疗方案不能使许多CAH儿童有正常的生长和发育，成人CAH的治疗可能存在医源性库欣综合征，不能充分控制高雄激素血症和不育。即使患者的依从性非常好，这些问题也未解决。

在21-羟化酶缺陷症治疗中，应用生理剂量的氢化可的松可以使CAH病人血浆ACTH水平正常。外源性氢化可的松(2/d或3/d)不能精确模拟ACTH脉冲分泌与皮质醇脉冲之间密切的时效性关系。另外CAH病人经常出现中枢对糖皮质激素反馈抑制的敏感性下降。糖皮质激素敏感性下降进一步使糖皮质激素治疗的中枢性作用下降，而外周性糖皮质激素敏感性可以保持，从而出现生长抑制等副作用。

即使CAH病人中ACTH分泌可以恢复正常，雄激素合成却不能恢复正常，因为肾上腺激素合成过程中21-羟化酶阻断后分流入雄激素通路的类固醇中间产