抗肿瘤药物__药物化学

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卡莫司汀 Carmustine
NO H
NN
Cl
Cl
O
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第二节 抗代谢药物
抗代谢药通过抑制肿瘤细胞DNA合成所需 的叶酸、嘌呤、嘧啶和核苷酸的代谢途径 以达到抗肿瘤目的。
该类药物对增殖较快的正常组织如骨髓、 消化道粘膜等也有明显的毒性。
常用抗代谢药物有嘧啶类、嘌呤类和叶酸 类。
盐
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本品在碱性中不稳定，易水解生成醇和氯 化物而失效．故其注射剂应调pH为3．0～ 5．0，且忌与碱性药物配伍。
本品在碳酸氢钠存在的条件下与硫代硫酸 钠溶液共热，放冷后加盐酸使成酸性，再 加碘液，黄色不得消失。
本品水溶液遇碘化汞钾试液，生成白色沉 淀
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本品是最早应用于临床的抗肿瘤药物。只 对淋巴瘤有效，对其他肿瘤如肺癌、肝癌、 胃癌等无效，其选择性差，毒副作用较大 （特别是对造血器官），而且不能口服。
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二、乙撑亚胺类
脂肪氮芥类药物通过转变为乙撑亚胺活性 中间体而发挥烷基化作用，同样，为了降 低乙撑亚胺基团的反应性，在氮原子上用 吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作 用。
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噻替哌 Thiotepa
S
P
N
N
N
本品在体内代谢成替哌。临床上主要用于治 疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，由 于可以直接注射入膀胱，所以是膀胱癌的首 选药。
3．认识各类抗肿瘤药物的所属类别和临床用途。 4．能阐述烷化剂、抗代谢药物的抗肿瘤机制。 5．应用药物的理化性质，解决各种抗肿瘤药物的调配、
制剂、分析检测、储存保管等问题。
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恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多 发病，人类因恶性肿瘤引起的死亡率越来越高， 仅次于心血管疾病。肿瘤的治疗方法仍然以药物 化学治疗为主。
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根据载体R的不同，氮芥类药物又可分为： ①脂肪氮芥，如盐酸氮芥和盐酸氧氮芥； ②芳香氮芥，如苯丁酸氮芥（瘤可宁）； ③氨基酸氮芥，如美法仑（溶肉瘤素）、 甲酰溶肉瘤素（氮甲）；④杂环氮芥，如 乌拉莫司汀、嘧啶苯芥和胸腺嘧啶氮芥； ⑤甾体氮芥泼，如尼莫司汀和磷酸雌莫司 汀等。
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烷化剂又称为生物烷化剂
药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其 他具有活泼亲电性基团的化合物，能与体 内生物大分子，如DNA、RNA或某些酶类 中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、 羟基、羧基等）发生共价结合，使它们丧 失活性或使DNA分子断裂，从而影响肿瘤 细胞的生长。
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烷化剂属于细胞毒类药物，在作用于增生活 跃的肿瘤细胞的同时，对体内其它增生较 快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞、 毛发细胞和生殖细胞同样产生抑制作用， 从而产生很多严重的副作用，如恶心、呕 吐、脱发等。
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三、甲磺酸酯类及多元醇类
1~8个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性， 是双功能烷化剂，其中活性最强的为4个次 甲基的化合物白消安。
O S OO
OO S
O
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四、亚硝基脲类
是一类β-氯乙基亚硝基脲类化合物，具有广 谱的抗肿瘤活性，是典型的烷化剂。脂溶 性大，易透过血脑屏障，有利于治疗某些 中枢神经系统的肿瘤；骨髓抑制滞后，用 药6～8周后对骨髓的毒性才达到最大。目前 临床上广泛应用的有卡莫司汀和洛莫司汀 等。
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一、嘧啶类抗代谢物
嘧啶类抗代谢药物主要有尿嘧啶和胞嘧啶 两类。其中尿嘧啶类主要药物有氟尿嘧啶 等；胞嘧啶类有阿糖胞苷等
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氟尿嘧啶 Fluorouracil
O F
HN ON
化学名为5-氟-2H，4（1H,3H）–嘧啶二酮，简称5-
FU
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本品在空气及水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液 中较不稳定。
抗肿瘤药物按照作用原理大致可分为三类：一是 直接作用于DNA，破坏DNA结构和功能的药物； 二是干扰DNA和RNA合成的药物；三是抗有丝分 裂，影响蛋白质合成的药物。
按照药物作用机制和来源一般把抗肿瘤药物分为 烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤天然药物、抗肿瘤 抗生素、激素及金属络合物。
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第一节 烷化剂
第十四章
抗肿瘤药物
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学习目标
1．写出环磷酰胺、卡莫司汀、白消安、顺铂、氟尿嘧啶、 盐酸阿糖胞苷等Leabharlann Baidu型药物的化学结构和化学名。
2．认识异环磷酰胺、美法仑、依托泊苷、替尼泊苷、长 春新碱、紫杉醇、盐酸多柔比星、米托蒽醌、来曲唑、枸 橼酸他莫昔芬、甲磺酸伊马替尼、卡铂等常用药物的化学 结构和结构特点。
本品可互变成酮式结构，具有α，β-不饱和酮的结 构，遇溴试液发生加成反应，溴的红色消失，加 氢氧化钡试液产生紫色沉淀。
本品抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄 胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺 癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药。
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盐酸阿糖胞苷 Cytarabine hydrochloride
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环磷酰胺 Cyclophosphamide
ON P
NH O
Cl Cl . H2O
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本品的水溶液不稳定，即使2％水溶液在 pH4.0~6.0时，磷酰胺基都不稳定，遇热更 易分解，从而失去烷基化功能，故溶解后 应尽快使用。
思考：环磷酰胺应制成何种剂型？
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本品抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、 急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺 癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、 鼻咽癌也有效。
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临床上目前使用的烷化剂按结构可分为氮 芥类、乙撑亚胺类、亚硝基脲类、甲磺酸 酯及多元醇类等
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一、氮芥类
CH2CH2Cl RN
CH2CH2Cl
氮芥类药物是β-氯乙胺类化合物的总称，其结构可以分成 两部分：双β-氯乙胺部分又称为烷基化部分，是抗肿瘤活 性的功能基；R基团为载体部分，该部分的功能为改善该 类药物在体内的吸收、分布和稳定性，提高选择性从而提 高抗肿瘤活性，降低毒性。
氮芥类药物主要通过与DNA上鸟嘌呤和胞 嘧啶的碱基发生烷基化反应，使DNA链内， 链间或与蛋白质发生交联，阻止DNA的复 制，从而使细胞分裂受阻。
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盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride
Cl
N
. HCl Cl
化学名为N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸