基因和干细胞治疗

基因和干细胞治疗

基因和干细胞治疗

GeneandStemCellTherapies

EugeneH.&,MD

jerMLeiden.MD,Phi)

每个人都先天具有相对固定的

遗传信息,加之环境因素的影响共

同决定了个体易罹患的各种疾病.

直至近来,个体的遗传信息是固定

和不可改变的概念仍被广泛接受,

医生对患者可通过改变生活方式,

药物和外科手术治疗由遗传和环境

因素共同导致的疾病.例如,医生

可能会建议一例由于低密度脂蛋白

(LDL)受体基因杂合突变导致的家

族性高胆固醇血症患者戒烟和使用

HMGCo.A(3-羟基.3.甲基戊二酰辅

酶A)还原酶抑制剂(他汀类药物)降

低胆固醇的合成,并实施冠状动脉

搭桥术治疗其冠状动脉粥样硬化

症.尽管在缓解症状和改变疾病进

程方面是有效的,但上述治疗均未

直接针对患者或其后代的遗传学病

因.

近几年,人类遗传学,细胞生物

学和基因治疗的发展使该类患者的

治疗方法发生了根本的变化.新千

年的医生不仅用基因组建疗法改善

患者的生活质量,还将用新的治疗

方法以改变患者的遗传结构.人体

基因治疗和干细胞移植是最有前景

的新治疗模式中的两种

本文总结了近年来基因和干细

胞治疗的进展,特别把重点放在治

疗的潜能和为有效治疗疾病所必须

克服的关键问题方面.对新疗法带

来的一些伦理学方面的重要问题也

基因和干细胞治疗对多种人类遗传性疾病殛获得性疾病有着广泛的前景.人类疾病相关基因的识别和新载体的开发以殛向不同组织导入治疗基因装置的进一步发展将

使基因治疗领域取得重大进步.从以往认为无再生潜力的器官中分离出于细胞,并发

现其具有可塑性.以殛人类胚胎干细胞的产生清楚地表明了人类干细胞治疗的可行性.

在载体的开发和干细胞生物学方面仍要做进一步的大量研究工作,才能充分认识这些

治疗方法的全部潜能.同样重要的是,人们还必须面对有关基因和干细胞治疗的伦理

学问题.

进行了讨论.由于本文对文献复习

的广度与范围有限,读者可以参考

其他优秀的,涉猎更广的综述以获

取更多的信息.

基因治疗

基因治疗最简单的定义为对细

胞遗传信息的修改从而取得治疗效

果基因修改可以在培养的细胞中

进行,然后应用于患者(体外方式), 或进行体内细胞修改(体内方式) (图I).最早的基因治疗研究是对

单基因遗传障碍的患者进行缺陷基因置换,用正常基因的复制品代替

缺陷基因.治疗的病例包括囊状纤

维化患者的呼吸道上皮囊状纤维化跨膜调控剂(CFTR)基因置换, Duchenne肌营养不良患者的肌细胞增强蛋白基因置换,家族性高胆固

醇血症患者的肝脏LDL受体基因的置换

然而,其他研究工作表明,基因

治疗将会主要用于那些遗传学基础尚未完全认识的复合性或后天性疾病,通过细胞遗传信息的修正起到

治疗作用.例证包括:细胞毒基因

疗法,如用单纯疱疹病毒胸腺嘧啶

脱氧核苷激酶基因和ganciclorir治疗癌症;细胞生长繁殖抑制疗法,如用视网膜母细胞瘤基因导人血管平滑肌细胞治疗球囊血管成形或支架置放后的血管再狭窄;以及用血管

基因如血管内皮生长因子(VEGF) 基因治疗缺血性心肌病"

大多数基因治疗由三个相互关

联的部分组成:治疗性基因或其他

核酸(如,RNA分子或合成的低聚核

苷酸),传送治疗核酸到达目标细胞

的载体和传送基因/载体结合物到

达目标活体组织的装置(如,导管,

注射器或支架).

目前这三部分都取得了进展.

人类遗传学家和基因组科学家已经

识别了与许多单基因病相关的基

因,这些疾病范围广泛.从肌营养不

良到高脂血症"及部分癌症"-】.

类似的方法也用于复合多基因病遗

传基础的研究,如糖尿病和阿尔茨

海默病(Alzheimerdisease)人类基

Author^flIIlaUons:HaahoolofPublicHealth

fDrsl(ai,andLeiden)andBrighamandWomen'sHos-

pita.1(DrKa.Boston,tM.a~s;Veter&rlsAffairsBoston HeafthcareSystemJamaicaPIaJnMa(DrKa/O;and

AbbottLaboratories.AbbParkI¨(DrLeiden)

CorrespondinAuthorandRe~rints:JeffreyM

L~denMD.PhD.AbbLabcrateriesDe∞ent

OfecufiveBldgAP6D,'COAbbottPaRdAb

bottPark1L60O64忙mail:ieleuJen@abbotttom)

美国医学会杂志中文版2001年l0月第2o卷第5期

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围I活体内和活体外基因治疗方法

活体内基因转导话体,卜基因转导

一

种活体内的基因治疗方法是直接特治疗性核酸注^患者体内基固包在载件中.用一种装

置输送到靶器官图中f左)整台到质粒中的基困通过门静脉导管被输送到肝脏中活悼外

的方法包括从研究的组织获取细胞.在体外用基因进行转导.然后将改变了基因的细胞重新

注人患者体内体外基因转导可以应用与体内基因转导相同的载体

因组计划的完成可望发现新的治疗

基因,从而扩充基因治疗的范围,加

速基因治疗的进展.因此,新治疗

基因的不断发现不会限制基因治疗

的发展.

基因治疗载体的开发也取得了

进展.但是,这一领域存在的问题

限制了很多基因治疗的进行理想

的载体应该容易获得,滴定纯度高,

能在活体内高效稳定地转导非增殖

细胞,使转基因长期表达,而不产生

细胞毒性作用,炎症或免疫反应

这样的载体还应该有靶组织特异

性,能使转基因表达并能通过药理

或生理调控转基因的表达.

很遗憾,这种理想的载体尚未

开发出来质粒DNA载体虽然容易

产生和调控,也能在体内和体外稳

定地转导细胞,但这些载体向非增

殖细胞传输转基因的效率低,并能

引起直接针对CpG重复序列的免疫