他克莫司治疗儿童难治性肾病综合征的研究进展

文献综述
他克莫司治疗儿童难治性肾病综合征的研究进展
葛雯雯,丁桂霞*
(南京医科大学附属儿童医院儿科,南京210008)
摘要:难治性肾病综合征好发于儿童,是指在足量激素治疗8~12周后病情仍未得到缓解的肾病综合征㊂患者发
病早期临床症状不典型,且随着病情的不断发展,会增加严重感染㊁血栓栓塞综合征及急性肾功能衰竭的发生率,严重者将会演变为慢性肾衰竭,影响患者健康㊂目前,临床上对于儿童难治性肾病综合征以免疫抑制剂治疗为主,并将糖皮质激素联合烷化剂作为经典治疗方法㊂但是,上述治疗方法存在潜在的性腺毒性,容易增加骨髓抑制㊁致癌发生率,影响患者治疗耐受性㊂他克莫司(Tacros )是一种钙调神经磷酸抑制剂,与环孢素具有类似的作用,但是在儿童难治性肾病综合征中的应用研究较少㊂因此,本文将以儿童难治性肾病综合征为起点,分析他克莫司在儿童难治性肾病综合征患者中的近期及远期疗效㊁治疗过程中的注意事项等,为提高临床效果提供思路与方法㊂ 关键词:　难治性肾病综合征;　他克莫司;　免疫抑制剂;　研究进展
中图分类号:R692 文献标志码:A 文章编号:1001-5248(2019)05-0193-03
基金项目:江苏省科教兴卫工程医学重点项目(No.RC2015015)作者简介:葛雯雯(1994-),女,硕士研究生,住院医师㊂从事儿科疾病的临床诊治工作㊂*通信作者
肾病综合征是临床上的常见疾病,多以蛋白尿㊁水肿㊁低蛋白血症及高脂血症为主要特征,属于在儿童中发病率较高的肾小球疾病㊂激素治疗是肾病综合征患者常用的治疗方法,且多数患儿治疗后均具有较好的应答,但是部分患者经长期激素治疗后难以获得良好的效果,症状亦不能缓解,称为难治性肾病综合征〔1〕㊂目前,临床上将难治性肾病综合征分为激素抵抗型肾病综合征(SRNS)㊁频复发型肾病综合征(FRNS)㊁激素依赖型肾病综合征(SDNS)三种不同的类型㊂儿童难治性肾病综合征病因复杂,普遍认为与细胞因子㊁免疫过度㊁细胞凋亡等因素有关,且对于长期使用激素治疗效果不佳者,常需要联合免疫抑制剂治疗〔2〕㊂本文将以儿童难治性肾病综合征为起点,分析他克莫司在儿童难治性肾病综合征患者中的近期及远期疗效㊁治疗过程中的注意事项等,综述如下㊂
1　他克莫司临床使用及药理作用机制
他克莫司是临床上常用的治疗药物,是从链霉菌属中分离出的发酵产物,是一种强力的新型免疫抑制剂,能通过抑制白细胞介素-2(IL-2)的释放,全面抑制T 淋巴细胞㊂现代药理研究结果表明:他克莫司是环孢素作用效果的100倍,临床多用于肝㊁
肾转移,亦可用于特异性皮炎(AD)㊁系统性红斑狼疮(SLE)㊂随着临床对他克莫司研究的不断深度,1990年该药物开始用于原发性肾病综合征中,药物能与细胞内FK506相互结合,抑制钙调神经磷酸酶活性,进一步影响机体内T 淋巴细胞表达水平,参与多种细胞因子的转录㊂同时,他克莫司亦可抑制早期淋巴细胞聚集,降低机体内的炎症反应㊂
现代药理结果表明:他克莫司的双重抑制作用不仅能发挥其他炎症细胞的趋化作用,亦可用于异常免疫反应及自身免疫系统疾病中㊂此外,他克莫司亦可抑制T 细胞衍生生长因子表达水平,诱导㊁影响B 细胞形成相应的抗体,从而形成电位阳离子通道,尽可能减少足细胞损伤㊂国内学者研究〔3〕表明:他克莫司与环孢素均属于钙调磷酸酶抑制剂,但是他克莫司药物作用效果更强,药物安全性更高,不会产生不良反应,有助于提高患者的治疗耐受性㊁依从性㊂
2　他克莫司在儿童难治性肾病综合征中的
临床效果
儿童难治性肾病综合征具有发病率高㊁治愈率低㊁并发症发生率高等特点,发病后如得不到有效的治疗干预,将会影响患者健康和生活,严重者将会引起肾衰竭,威胁患者生命㊂针对儿童难治性肾病综合征治疗现状,国外学者于1990年将他克莫司首次用于局灶节段性肾小球硬化(FSGS)引起的SRNS 中,所有患者均给予他克莫司治疗,且患者均取得良
好的治疗效果〔4〕㊂后来,多数学者开始将他克莫司用于不同类型原发性肾病综合征中,虽然临床治疗效果不同,但是均能获得良好的短期疗效,有助于改善患者蛋白尿症状,减少激素的使用剂量㊂
2.1　他克莫司对儿童难治性肾病综合征近期疗效的影响　国内学者以SRNS患者作为研究对象,所有患者均采用他克莫司联合激素治疗,治疗6个月后评估治疗效果,结果表明:SRNS患者完全缓解率为58.3%,部分缓解率为16.7%,均获得良好的治疗效果,治疗过程中未发生不良反应,由此看出:他克莫司用于儿童难治性肾病综合征安全性较高,有助于提高患者治疗耐受性㊂国外学者以儿童难治性肾病综合征患者作为研究对象,所有患者均采用他克莫司联合激素治疗,治疗后对患者进行1年随访,结果表明:他克莫司联合激素治疗儿童难治性肾病综合征能获得良好的治疗效果,有望成为肾病综合征有效的替代治疗方法㊂国内学者以177例膜性肾病患者作为研究对象,所有患者均给予他克莫司联合激素与CTX联合激素治疗,治疗3个月后评估治疗效果,结果表明:他克莫司联合激素用于儿童难治性肾病综合征能获得良好的治疗效果,且尿蛋白水平低于CTX联合激素;他克莫司联合激素治疗后白蛋白水平高于CTX联合激素,说明他克莫司联合激素用于儿童难治性肾病综合征能获得良好的治疗效果㊂从上述研究可以看出:他克莫司联合激素适用于不同类型的儿童难治性肾病综合征,均能获得良好的短期疗效,有助于缩短药物诱导缓解时间㊂2.2　他克莫司在儿童难治性肾病综合征中的远期疗效　国外学者进行了一项前瞻性试验,试验以儿童难治性肾病综合征患者作为研究对象,给予他克莫司联合激素治疗,治疗后对患者进行5年随访,结果表明:他克莫司联合激素治疗儿童难治性肾病综合征,复发率较高㊂国内学者研究〔5〕表明:儿童难治性肾病综合征患者长期使用他克莫司治疗能获得较高的缓解率,对患者进行长期随访,结果表明:患者停药后复发率较高,且患者再次使用他克莫司联合激素治疗后未见激素抵抗反应㊂尽管长时间给予他克莫司联合激素治疗能获得良好的治疗效果,治疗后复发率较低,但是可能会增加患者不良反应发生率,药物安全性亦尚未确定㊂由此看出:他克莫司联合激素用于儿童难治性肾病综合征能获得良好的短期疗效,但是远期疗效尚存在较大的争议性,再加上多数研究样本量较小㊁随访时间不足,均会对临床研究产生一定的影响㊂2.3　他克莫司单药在RNS患者中的临床效果　国内学者〔6〕进行了一次前瞻性试验,试验中以儿童难治性肾病综合征患者作为研究对象,观察单一使用他克莫司对RNS患者的效果,治疗后对患者随访6㊁12㊁18个月,结果表明:他克莫司单独治疗儿童难治性肾病综合征患者缓解率较高,且随着治疗时间的延长,缓解率呈上升趋势,而单一治疗后复发率较低㊂由此看出:单用他克莫司用于RNS患者能获得良好的缓解率,患者治疗后复发率较低㊂国外学者观察了他克莫司单药与CTX联合治疗的效果,治疗后均对患者进行12个月的随访,结果表明:两种治疗方法用于儿童难治性肾病综合征患者,均能获得良好的治疗效果,但是单一使用他克莫司药物不良反应发生率更低,能提高患者的治疗耐受性㊁依从性㊂
3　他克莫司用于儿童难治性肾病综合征的注意事项
儿童难治性肾病综合征属于临床上常见的疾病,发病后如得不到有效的治疗㊁干预,将会影响患者健康㊂尽管他克莫司用于儿童难治性肾病综合征能获得良好的治疗效果,但是治疗过程中亦存在一定的局限性,治疗时应注意以下事项:(1)控制药物剂量㊂目前,临床上他克莫司治疗原发性肾病综合征的药物剂量尚未明确,且多数报告治疗剂量均以器官移植剂量为主,即每天4~6mg㊂但是,他克莫司药物浓度影响因素相对较多,多与患者的年龄㊁性别等有关㊂TAC药物浓度仅与性别有关,但是治疗过程中应充分考虑患者的年龄,治疗时应密切观察TAC患者血药浓度,降低治疗过程中不良反应发生率㊂(2)副作用㊂他克莫司使用时常伴有呼吸道感染㊁泌尿系感染,部分患者可伴有胃肠道不良反应㊁肝肾功能异常等㊂使用时应加强患者生命体征监测,尽可能避免急性或慢性肾损伤㊂
4　结束语
综上所述,他克莫司治疗儿童难治性肾病综合征近期进行了大量的临床研究,且多数研究证明他克莫司具有良好的治疗效果及安全性㊂同时,他克莫司在儿童SDNS或FRNS患者中的有效性均得到证实,并且药物疗效与吗替麦考酚酯㊁利妥昔单抗等相仿,且安全性明显优于麦考酚酸酯及环孢素㊂但是,由于他克莫司临床使用时亦存在一定的局限性,一方面药物安全性尚未得到验证,另一方面药物使
用剂量缺乏统一的标准,导致患者预后较差㊂因此,儿童难治性肾病综合征患者采用他克莫司治疗时应加强患者生命体征监测,药物使用时应从小剂量开始,然后根据病情调整计量,使治疗更具科学性㊂
参考文献:
〔1〕　周巧丹,杨娟,徐钢,等.小剂量利妥昔单抗治疗难治性肾病综合征2例并文献复习〔J〕.临床肾脏病杂志,
2018,18(5):23.
〔2〕　张宏文,肖慧捷,姚勇.他克莫司治疗小儿肾病综合征致急性肾衰竭3例报告〔J〕.临床儿科杂志,2017,35(6):409.〔3〕　李冀.神经钙调蛋白抑制剂㊁环磷酰胺治疗儿童激素
耐药型肾病综合征疗效差异的系统评价〔J〕.山东医
药,2017,57(20):46.
〔4〕　宋艳,成璐,贾淼鑫,等.肾病综合征患者他克莫司血药浓度监测的回顾性分析与评价〔J〕.中国医院药学
杂志,2017,37(7):654.
〔5〕　李梦丽,刘丽秋,张静,等.他克莫司对阿霉素肾病大鼠肾脏的保护作用及机制研究〔J〕.中华肾脏病杂志,
2017,33(10):788.
〔6〕　刘威,刘昊虹,周兵,等.钙调神经磷酸酶抑制剂与环磷酰胺治疗特发性膜性肾病的疗效分析〔J〕.中国中
西医结合肾病杂志,2017,18(4):338.
(收稿日期:2019-03-03;修回日期:2019-04-09)
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综上所述:精细化服务可以减少血液透析患者院感并发症发生率,提高服务满意度,改善患者的抑郁㊁焦虑情绪,提升透析治疗效果㊂
参考文献:
〔1〕　吴国锋,陈锐,李怡.新增血液透析患者的流行病学特点和变化趋势〔J〕.广东医学,2017,38(1):215.〔2〕　杜欣欣,赛晓勇,刘爱军,等.宫颈癌筛查系统在宫颈癌筛查中的诊断价值〔J〕.中华医学杂志,2015,95
(29):2379.
〔3〕　高红波,李连珍.血液透析治疗慢性肾衰竭患者配合舒适护理的效果分析〔J〕.中国血液净化,2016,15
(8):444.
〔4〕　李琴,刘凌云.优质护理干预在慢性肾衰竭腹膜透析
患者护理中的应用分析〔J〕.实用临床医药杂志,
2016,20(4):153.
〔5〕　中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会.慢性肾衰竭中西医结合诊疗指南〔J〕.中国中西医结合杂志,
2015,38(9):313.
〔6〕　景颖颖,唐丽春,汪瑶.维持性血液透析患者生活质量及影响因素研究〔J〕.护理管理杂志,2015,15(4):
248.
〔7〕　姜玲,魏文娟,李萍.血液透析护理中舒适护理的具体应用效果研究〔J〕.中国医药导刊,2016,18(9):963.〔8〕　魏家宁,周黎强.精细化管理在血液透析患者深静脉留置导管维护中的作用〔J〕.临床肾脏病杂志,2017,
17(5):287.
(收稿日期:2019-02-26;修回日期:2019-04-02)
(上接188页)
参考文献:
〔1〕　李玉华,蒋建萍,李月红.慢性心力衰竭患者自我感受负担及影响因素分析〔J〕.浙江医学,2015,34(6):529.〔2〕　景颖颖,王加红,周珏蓉.慢性心力衰竭患者自我感受负担与生活质量的相关性〔J〕.解放军护理杂志,2016, 33(9):18.
〔3〕　赵志强,林谦,赵英强,等.慢性心力衰竭急性加重期中医证候特征的多中心调查分析〔C〕.中华医学会第十
五次全国心血管病学大会,2013:1038.
〔4〕　武燕燕,姜亚芳.癌症患者自我感受负担的调查与分析〔J〕.护理管理杂志,2010,10(6):405.
〔5〕　李慧,曹迎东,姜亚芳,等.血液透析患者自我管理量表
的引进及信效度检测〔J〕.中华护理杂志,2015,50
(11):1392.
〔6〕　冼君定,谭健烽,万崇华,等.WHOQOL-BREF量表用于精神分裂症和抑郁症的信效度研究〔J〕.中华疾病控
制杂志,2015,19(5):500.
〔7〕　宋雅玲,杨君.高血压心力衰竭病人住院期间自我感受负担现状及其影响因素〔J〕.护理研究,2017,31(21): 2610.
〔8〕　王家美,王蓓.患者自我目标设定对慢性心力衰竭预后的影响〔J〕.解放军医院管理杂志,2016,23(10):954.
(收稿日期:2019-02-24;修回日期:2019-03-26)。