细胞信号转导与疾病

细胞信号转导与疾病

一、基本要求

1．掌握细胞信号转导得概念

2．熟悉细胞信号转导不同环节得异常与疾病得关系

3．了解细胞信号转导异常性疾病防治得病理生理基础

二、知识点纲要

(一)细胞信号转导得概念

指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子得刺激,经细胞内信号转导系统转换,从而影响细胞生物学功能得过程。水溶性信息分子及前列腺素类（脂溶性)必须首先与胞膜受体结合,启动细胞内信号转导得级联反应,将细胞外得信号跨膜转导至胞内；脂溶性信息分子可进入胞内,与胞浆或核内受体结合,通过改变靶基因得转录活性，诱发细胞特定得应答反应。(二）细胞信号转导得主要途径

1。G蛋白介导得信号转导途径G蛋白可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合．由α、β与γ亚基组成得异三聚体在膜受体与效应器之间起中介作用。小Ｇ蛋白只具有Ｇ蛋白α亚基得功能,参与细胞内信号转导。信息分子与受体结合后，激活不同G蛋白,有以下几种途经:（1）腺苷酸环化酶途径通过激活Ｇ蛋白不同亚型,增加或抑制腺苷酸环化酶(ＡC)活性，调节细胞内cAMP浓度。cAMP可激活蛋白激酶Ａ（PKＡ）,引起多种靶蛋白磷酸化，调节细胞功能.（2) 磷脂酶途径激活细胞膜上磷脂酶C(ＰLＣ),催化质膜磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)水解,生成三磷酸肌醇(IP3）与甘油二酯(DG）。IP3促进肌浆网或内质网储存得Ca２＋释放。Ｃａ2+可作为第二信使启动多种细胞反应。Ca2＋与钙调蛋白结合,激活Cａ2+／钙调蛋白依赖性蛋白激酶或磷酸酯酶,产生多种生物学效应。DG与Ca２+能协调活化蛋白激酶C(PKC）。

2。受体酪氨酸蛋白激酶(RTPＫ)信号转导途径受体酪氨酸蛋白激酶超家族得共同特征就是受体本身具有酪氨酸蛋白激酶（ＴＰK）得活性,配体主要为生长因子。ＲTＰK途径与细胞增殖肥大与肿瘤得发生关系密切。配体与受体胞外区结合后,受体发生二聚化后自身具备(TPK)活性并催化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化。RTPK得下游信号转导通过多种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶得级联激活：(1)激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPＫ）,(2)激活蛋白激酶C （ＰKＣ),(3)激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K）,从而引发相应得生物学效应。

３．非受体酪氨酸蛋白激酶途径此途径得共同特征就是受体本身不具有TPK活性，配体主要就是激素与细胞因子。其调节机制差别很大．如配体与受体结合使受体二聚化后,可通过G蛋白介导激活PLＣ—β或与胞浆内磷酸化得ＴPK结合激活PＬC—γ,进而引发细胞信号转导级联反应.

4。受体鸟苷酸环化酶信号转导途径一氧化氮(NO）与一氧化碳(CO）可激活鸟苷酸环化酶(GＣ),增加cGMP生成,cＧＭＰ激活蛋白激酶G（ＰKＧ),磷酸化靶蛋白发挥生物学作用。

5.核受体信号转导途径细胞内受体分布于胞浆或核内,本质上都就是配体调控得转录因子，均在核内启动信号转导并影响基因转录，统称核受体。核受体按其结构与功能分为类固醇激素受体家族与甲状腺素受体家族。类固醇激素受体(雌激素受体除外)位于胞浆，与热休克蛋白(HＳP)结合存在，处于非活化状态。配体与受体得结合使ＨSP与受体解离,暴露DNA结合区.激活得受体二聚化并移入核内,与DNA上得激素反应元件(ＨRＥ)相结合或其她转录因子相互作用,增强或抑制基因得转录.甲状腺素类受体位于核内，不与ＨSP结合，配体与受体结合后,激活受体并以HRＥ调节基因转录．

(三）细胞信号转导异常与疾病

1。信息分子异常指细胞信息分子过量或不足。如胰岛素生成减少,体内产生抗胰岛素抗体或胰岛素拮抗因子等,均可导致胰岛素得相对或绝对不足,引起高血糖．

2.受体信号转导异常指受体得数量、结构或调节功能改变,使其不能正确介导信息分子

信号得病理过程.原发性受体信号转导异常,如家族性肾性尿崩症就是ＡDH受体基因突变导致ADH受体合成减少或结构异常,使AＤＨ对肾小管与集合管上皮细胞得刺激作用减弱或上皮细胞膜对ADＨ得反应性降低,对水得重吸收降低,引起尿崩症。

继发性受体异常指配体得含量、pH、磷脂环境及细胞合成与分解蛋白质等变化引起受体数量及亲与力得继发性改变。如心力衰竭时，β受体对儿茶酚胺得刺激发生了减敏反应,β受体下调，就是促进心力衰竭发展得因素之一.

3。G蛋白信号转导异常如假性甲状旁腺机能减退症(PHＰ）就是由于靶器官对甲状旁腺激素(PTH）得反应性降低而引起得遗传性疾病。PTH受体与Gｓ耦联。PHP１Ａ型得发病机制就是由于编码Gsα等位基因得单个基因突变，患者Gsα mＲＮA可比正常人降低５0％,导致PTH受体与腺苷酸环化酶（AC）之间信号转导脱耦联。

4。细胞内信号得转导异常细胞内信号转导涉及大量信号分子与信号蛋白,任一环节异常均可通过级联反应引起疾病．如Ca2＋就是细胞内重要得信使分子之一。在组织缺血—再灌注损伤过程中,胞浆Ca2+浓度升高,通过下游得信号转导途径引起组织损伤。

5。多个环节细胞信号转导异常在疾病得发生与发展过程中,可涉及多个信息分子影响多个信号转导途径，导致复杂得网络调节失衡。以非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM)为例加以说明。胰岛素受体属于TPK家族,受体后可激活磷脂酰肌醇3激酶(ＰI3K),启动与代谢与生长有关得下游信号转导过程.NＩDDM发病涉及胰岛素受体与受体后多个环节信号转导异常:(1)受体基因突变使受体合成减少或结构异常,受体与配体得亲与力降低或受体活性降低。

(2)受体后信号转导异常：ＰI3K基因突变可产生胰岛素抵抗，使胰岛素对PI３K得激活作用减弱。

6。同一刺激引起不同得病理反应同一刺激作用于不同得受体，从而引起不同得反应。例如感染性休克发病过程中，在同一刺激源（内毒素)作用下使交感神经兴奋,若作用于α受体，则引起动脉收缩表现为冷休克；若交感神经兴奋激活β受体，使动、静脉短路开放,则表现为暖休克．

7。不同刺激引起相同得病理反应不同得信号途径之间存在广泛交叉,不同刺激常可引起相同得病理反应或疾病。例如心肌肥大得发病过程中，心肌负荷过重引起得机械刺激,神经体液调节产生得去甲肾上腺素、血管紧张素等，可通过不同得信号转导蛋白得传递,最终引起相同得病理反应-心肌肥大。

(四）细胞信号转导异常性疾病防治得病理生理学基础

1．调整细胞外信息分子得水平如帕金森病患者得脑中多巴胺浓度降低，通过补充其前体L—多巴,可起到一定得疗效.

2。调节受体得结构与功能针对受体得过度激活或不足,可分别采用受体抑制剂或受体激动剂达到治疗目得。

3。调节细胞内信使分子或信号转导蛋白目前临床应用较多得有调节胞内钙浓度得钙通道阻滞剂,维持细胞cＡＭP浓度得β受体阻滞剂与cAMP磷酸二酯酶抑制剂。

4.调节核转录因子得水平如ＮＦ-κB得激活就是炎症反应得关键环节,早期应用抑制NＦ—κＢ活化得药物,对控制一些全身炎症反应过程中炎症介质得失控性释放,改善病情与预后可能就是有益得。

三、复习思考题

（一）概念与名词

细胞信号转导核受体

跨膜信号转导受体减敏

受体上调受体下调

（二）填空题