29.基于决策树模型的万古霉素血药浓度解读及实践
基于决策树模型的万古霉素血药浓度解读及实践
摘要目的：建立应用决策树模型进行万古霉素血药浓度解读的模式，并将其应用于临床实践。方法：临床药师依据万古霉素血药浓度监测结果和患者病程，应用决策树模型对血药浓度作
解读，必要时应用群体药动学模型的贝叶斯反馈程序估算患者个体化给药剂量，辅助临床个
体化用药。结果：万古霉素血药浓度解读决策树模型应用于临床万古霉素血药浓度的解读，
为临床制定万古霉素方案提供依据。结论：基于决策树模式的万古霉素个体化血药浓度解读
模式可协助医师个体化用药，提高万古霉素的临床疗效以及减少相关不良反应。
[关键词] 决策树模型；万古霉素；治疗药物监测；临床药师
万古霉素是糖肽类抗菌药物，临床用于治疗耐甲氧西林葡萄球菌(Methicillin resistant Staphylococcus aureus, MRSA)及凝固酶阴性葡萄球菌
（Coagulase negative Staphylococcus，CNS）所致各种严重感染的一线药物，但其具有治疗窗窄、药代动力学个体差异大等特点[1]，患者易发生因万古霉素剂量暴露不足影响临床疗效或
浓度过高发生肾毒性和耳毒性等风险[2-4]，因此需要对万古霉素作治疗药物监测(TDM) [5]。但是，如何结合患者个体病程，对浓度检测结果作出个体化解读并提供给临床，成为国内临床
药师努力的目标和方向。本文尝试将决策树模型引入万古霉素血药浓度个体化解读中，并用
实例说明决策树模型的建立对临床万古霉素个体化给药的参考意义，以期给国内临床药师对
万古霉素血药浓度解读的工作提供有益的借鉴，更好地辅助临床个体化给药。
1 万古霉素血药浓度解读决策树模型的建立
决策树就是用类似于树的图形方式来描述一种决策。它对每条由事件和决策构成的逻
辑路径，采用自上而下的递归方式，在决策树的内部结点进行属性值的分析比较，并根据不
同的属性值向下分支，当这个递归的过程结束时，决策树也就创建完成[6]。决策树由决策点、分支和叶子组成，决策树中最上面的结点为根结点，每个分支是一个新的决策结点，或者是
树的叶子，每一个叶子结点代表一种可能的分类结果，每一条从根接点到叶结点的路径就是
一条规则[7]。根据决策树的构建方法，我们设定万古霉素个体化给药方案为决策结点，并将
血药浓度结果及其推荐方案设定为决策分枝。在该决策树模型中，我们应用NONMEM软件
的贝叶斯反馈模块，利用本研究组前期已发表的万古霉素群体药代动力学模型[8]，将其应用
于万古霉素血药浓度的预测，同时结合患者的血常规、C反应蛋白、降钙素原等感染指标及
肾功能情况，对达稳态谷浓度的万古霉素报告作出解读，具体结果见图-1。
体温最高达38℃，血常规示：白细胞12.51×109/L，中性粒细胞10.78×109/L，C反应蛋白（CRP）81.77mg/L，降钙素原（PCT）0.96ng/ml，血生化示：肌酐值53.7umol/L，关节液中培养出表皮葡萄球菌对万古霉素敏感，临床给予“0.9%氯化钠100 ml+万古霉素1g q12h ivgtt”抗感染。万古霉素使用3天后监测万古霉素谷浓度为25.2mg/L，万古霉素血药浓度超出10-20mg/L的治疗窗，有导致肾功能损害的风险。
临床药师分析患者目前病情：现患者体温正常，白细胞6.41×109/L，中性粒细胞
4.03×109/L，C反应蛋白（CRP）44.99mg/L，肌酐值48.8umol/L，患者感染有好转，药师利用NONMEM软件估算万古霉素给药剂量。并对该血药浓度样本作以下解读：患者万古霉素谷浓度大于20mg/L，存在继发肾功损害风险，患者年龄67岁，体重60kg，肌酐
48.8umol/L，经万古霉素群体药代动力学模型预测，在早8:30，下午15:00，晚上21:00的给药时间下，给予“0.9%氯化钠100 ml+万古霉素0.5g q8h ivgtt”的给药方案，该给药方案两天后将达到15-20mg/L的谷浓度，建议临床将万古霉素的剂量调整为0.5g q8h，并在新的给药方案下两天后，于第三天早上给药前半小时再次抽血进行万古霉素血药浓度监测，注意监测肾功能。临床医生接受药师建议，三天后，临床再次复查该患者万古霉素谷浓度为17.6mg/L，肌酐值50.6umol/L，根据C-G公式计算患者肌酐清除率为105.82ml/min，且患者体温正常，感染指标持续好转。
2.2浓度10-20mg/L(感染指标未好转，对其他抗菌药物作出建议)
患者，男性，19岁，体重67kg，以“车祸致全身多处损伤10天，发热4天”为主诉入住我院重症医学科，诊断为1、多发性损伤；2、吸入性肺炎；3、颅内感染。入院后患者体温仍高，最高达40.1℃，血常规示：白细胞21.31×109/L，中性粒细胞18.74×109/L，C反应蛋白（CRP）58.74mg/L，降钙素原（PCT）：3.91ng/ml，考虑患者反复高热、血象升高，肺部、头颅多处挫裂伤，临床予万古霉素1g q12h +美罗培南1g q8h联合抗感染治疗。联合抗感染2天后监测万古霉素谷浓度为12.9mg/L。
临床药师分析患者目前病情：现患者血象、CRP、PCT等感染指标较高，体温仍高，肺部、头颅多处挫裂伤，抗感染方案已经验性覆盖革兰氏阳性菌及阴性菌，但美罗培南剂量可能不足。药师对该血药浓度样本作以下解读：患者考虑颅内感染、肺部感染，现予万古霉素1g q12h+美罗培南1g q8h联合抗感染治疗。现患者万古霉素血药浓度良好，患者肾小球滤过率为53.3ml/min，需密切监测肾功能，但患者仍处于持续高热状态，根据热病指南建议颅内感染的患者使用足量的美罗培南治疗，建议临床调整美罗培南为2g q8h抗感染治疗［9］。
临床接受建议改用万古霉素1g q12h+美罗培南2g q8h联合抗感染治疗，新方案治疗3天后，患者体温较前下降，波动于38.3℃-38.8℃之间，血常规示：白细胞11.70×109/L，中性粒细胞9.71×109/L，C反应蛋白（CRP）34.98mg/L，感染指标指标均较前下降。
2.3万古霉素浓度在5-10mg/L时（感染未控制，软件估算个体化剂量）
患者，女性，58岁，体重43kg，以“脓毒血症伴全身多发脓肿术后2月余”为主诉入住我院骨肿瘤与关节外科，入院诊断：1、脓毒血症（伴全身多发脓肿切开引流术后）；2、腰椎间盘突出；3、电解质代谢紊乱。血常规示：白细胞18.30×109/L，中性粒细胞
15.66×109/L，C反应蛋白（CRP）>90mg/L，降钙素原（PCT）：0.17ng/ml，血生化示：肌酐值53.7umol/L，血培养示：金黄色葡萄球菌感染，临床根据药敏结果选用万古霉素1.0g q12h 的抗感染方案，用药三天后监测万古霉素血药谷浓度为8.8mg/L。
临床药师分析患者目前病情：患者脓毒血症诊断明确，根据药敏试验选用万古霉素，但患者CRP、PCT、白细胞计数等炎症指标较高，应使用足量万古霉素。药师对该血药浓度样本作以下解读：患者现诊断为脓毒血症，目前患者万古霉素血药浓度偏低，建议将万古霉素加至足量，现患者肌酐值为53.7umol/L，体重43kg，根据C-G公式计算患者肌酐清除率为68.23ml/min，将谷浓度及肌酐清除率代入万古霉素群体药代动力学模型[8]，预测给予万古霉素1.0g q8h的剂量将达10-15ug/ml的谷浓度，建议临床将万古霉素加量至1.0g q8h，并在新给药方案下两天后，于第三天早上给药前半小时再次抽血进行万古霉素血药浓度监测，注意监测肾功能。临床接受建议，将万古霉素加量至1.0g q8h。三天后，临床复查万古霉素的谷浓度为19.9mg/L，患者体温正常，血常规示：白细胞11.08×109/L，中性粒细胞
7.8×109/L，C反应蛋白（CRP）72.94mg/L，血生化示：肌酐值50.4umol/L，患者感染较前好转。
3、讨论
万古霉素对革兰阳性球菌有很强的抗菌活性，研究显示在MRSA感染患者中万古霉素治疗组患者的治愈率为63.5%[10]。谷浓度是指导万古霉素剂量调整最关键和最实用的方法［11］，既往有文献推荐谷浓度范围为5-10mg/L［12］，但近年来国际上所有指南和共识均建议谷浓度应保持在10mg/L以上，对MRSA引起的复杂及重症感染，建议将谷浓度维持在15-
20mg/L［13-14］。此外，有些指南也指出谷浓度超过20mg/L时，肾毒性发生率非常高［13-14］，其发生机制可能是万古霉素诱导肾小管曲端上皮细胞氧化应激，损害肾小球并导致肾小管发生缺血坏死有关［15］。基于此我们利用决策树模型，采用多次分层的办法将不同范围的万古
霉素谷浓度划分为四个亚群（谷浓度为0-5mg/L 、5-10 mg/L 、10-20 mg/L、>20mg/L），生成树型图，直观的对万古霉素谷浓度进行个体化的血药浓度解读，辅助临床万古霉素给药方案的决策。
本研究首次在国内报道了以决策树模型解读万古霉素血药浓度的模式，将不同浓度的万古霉素作为不同决策点，结合患者病情对血药浓度进行详细的解读，并将群体药代动力学模型导入NONMEM软件的贝叶斯反馈模块，进行万古霉素临床个体化给药即定量给药［8］。通过个体化的血药浓度解读让血药浓度这个监测手段更好地辅助临床实践，为血药浓度插上了“翅膀”，也为临床医生更好地制订万古霉素个体化给药方案提供参考。但本研究也存在一定的局限性，仅通过个案报道介绍了基于决策树模型的万古霉素血药浓度解读工作模式，缺乏大量的病例对照研究，且决策树模型的枝叶修剪还需要大量的数据进行不断地校正。在今后的工作中临床药师应结合患者的病史、用药情况、相关实验室检查及群体药代动力学模型，进行大样本的数据收集，不断校正完善该决策树模型，制定合理精准的给药剂量。充分利用决策树模型，帮助临床制定个体化的给药方案，以真正实现量体裁衣式给药的个体化治疗目的。
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临床药代动力学-甲氨蝶呤-浓度监测和监测意义
背景知识提炼 1.临床常用大剂量甲氨蝶呤治疗肿瘤的原因 （1）小剂量甲氨蝶呤在肿瘤细胞内的浓度很低，抑制肿瘤细胞繁殖的作用较差，通常不被用来进行肿瘤的治疗。[来源于第一题的资料“用量小于30mg/m2...”部分，具体文献来源未知] （2）大剂量甲氨蝶呤在肿瘤细胞当中浓度较高，抑制肿瘤细胞繁殖的作用较强。[1] *小剂量甲氨蝶呤可用于类风湿性关节炎的治疗，但治疗剂量较小。[2] *对于甲氨蝶呤治疗其他疾病的用量，由于剂量较小，我们认为不具有监测意义，但目前没有特别明确的文献支持，所以存疑，或者课堂上向老师再询问一下。 2.临床上应用甲氨蝶呤的剂量指标不统一 （1）不同患者对于甲氨蝶呤的耐受程度、代谢水平差异较大。[2],[4] （2）一般临床上采用先进行个体化试验判断安全用药指标，再进行逐步加大药量治疗的方式。[3] 第三题核心回答 1.大剂量甲氨蝶呤的血药浓度监测正常范围 【以t1/2β时相的几个时间点浓度判断】 HD-MTX正常安全浓度标准按时间计算： 0小时，MTX浓度不低于700μmol/l； 24小时，MTX浓度不高于10μmol/l； 48小时，MTX浓度不高于1μmol/l； 72小时，MTX浓度不高于0.1μmol/l。[2] 2.甲氨蝶呤血药浓度监测的意义： （1）治疗指数低 （2）存在不良反应 （3）存在排泄延迟 （4）治疗作用与毒性反应难以区分（使用时剂量较大） （5）用于指导临床使用四氢叶酸钙或甲酰四氢叶酸等药物解救的次数和剂量调整
监测意义部分概括性较强，文献比较分散，故未全部列出。 相关具体描述： 大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）辅以亚叶酸钙解救疗法是临床上治疗急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤、恶性淋巴瘤等多种癌症的治疗方案。由于剂量常达普通用量的100倍以上，大剂量甲氨蝶呤给药时的毒性较大，若发生排泄延迟，则有可能出现严重的不良反应，诸如骨髓抑制、感染、胃肠道反应、黏膜损害或者肝肾功能损害等。且不同人体内代谢个体差异显著。[4] 在HDMTX方案中，即使采用固定的剂量和输注时间，MTX的体内药动学过程在不同患者或同一患者不同治疗周期仍有很大差异性，尤其是排泄延迟现象。因此，通过治疗药物监测，观察患者是否出现MTX排泄延迟以及把握亚叶酸钙的解救时机和剂量具有重要的临床价值。[5] [4]赵新才,卢进,吴红媛,徐嵘,郭澄,张剑萍.大剂量甲氨蝶呤血药浓度影响因素和检测方法的研究进展[J].药学服务与研究,2019,19(05):369-372. [5]钱卿,胡楠,陈荣,蒋艳,凌静,邹素兰.大剂量甲氨蝶呤治疗血液系统恶性肿瘤后排泄延迟的影响因素及其与不良反应的相关性研究[J].中国医院用药评价与分析,2020,20(01):56-59. *附表：不同消除浓度的甲氨蝶呤对于临床解救用药甲酰四氢叶酸的剂量指导 引用 [1]大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识[J].中国肿瘤临床,2019,46(15):761-767. 原文内容：HD-MTX血药浓度明显增加，既可以透过血脑屏障，又可以达到血运不佳的实体肿瘤，通过被动扩散进入细胞质内。目前HD-MTX广泛应用于ALL,骨肿瘤，淋巴瘤等，对于提高PCNS（原发性中枢神经系统淋巴瘤）无病生存率，降低患儿ALL（急性淋巴细胞白血病）髓外白血病的发生，降低伯
万古霉素说明书
注射用盐酸万古霉素说明书 【药品名称】通用名：注射用盐酸万古霉素 英文名：Vancomycin Hydrochloride for Intra Venous 【性状】本品为白色粉末或冻干之块状物。 【药理毒理】抗菌作用：在体外药敏实验中，万古霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）有效，与其他种类的抗菌药物无交叉耐药，另外用MRSA在试管内进行传代培养试验其对万古霉素的诱导耐药性也很低。在体外药敏实验中， 万古霉素对革兰阴性菌无效。 作用机制：万古霉素能够抑制细菌细胞壁的合成，具有杀菌作用，另外还可以改变细菌细胞壁的通透性，阻碍 细菌RNA的合成。 【药代动力学】血中浓度监测：为确保药物有效性，避免副作用的产生，对长期使用本药患者、低出生体重儿、新生儿和幼儿、与可引起肾、听力损害的药物（氨基糖苷类抗生素等）联用的患者最好能够监测其血药浓度。静滴结束1-2 小时后血中浓度为25-40μg/mL，最低血药浓度（谷间值，下次给药前值）不要超过10μg/mL，有报道指出静 滴结束1-2小时后血中浓度为60-80μg/mL以上，最低血药浓度持续超过30μg/mL以上，可出现肾、听力损 害等副作用。 肾功能损害患者的给药：肾功能损害患者同健康人相比。血中药物浓度的半衰期延长，有必要对其用药量加以 修正，从图1根据肌酐清除率可计算出给药量的修正值。 血中浓度： （1）健康成年人（静滴时血浆中药物浓度和药代动力参数）
（2）儿童患者（静滴时血浆中药物浓度和药代动力参数） 表2药代动力参数（儿童患者，60分钟静滴） 记号NO．年龄C max （μg/mL） AUC0-∞ （μg·hr/mL） T1/2α （hr） T1/2β （hr） CL （mL/min/kg） Vc （L/kg） ○●△▲1 2 3 4 1岁 1岁10个月 2岁1个月 2岁9个月 78 75 59 67 □511岁113 mean—78 给药量：10mg（效价）/Kg，每日3~4次，60分钟静滴 [测定法：FPIA（荧光偏振测定法）] （3）低出生体重儿患者（药代动力参数）
(完整版)甲氨蝶呤说明书
【中文名称】甲氨蝶呤片 【产品英文名称】Methotrexate Tablets 【产品规格】 2.5mg*100 片 【功效主治】1、各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病；2、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病；3、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。 【化学成分】主要成分：本品含甲氨蝶呤应为标示量的85.0%?110.0 %。分子式： C20H22N8O5 ，分子量：454.45。 【药理作用】四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本品作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA 的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA 与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S 期，属细胞周期特异性药物， 对G1/S 期的细胞也有延缓作用，对G1 期细胞的作用较弱。 【药物相互作用】 1 乙醇和其他对肝脏有损害药物，如与本品同用，可增加肝脏的毒性； 2 由于用本品后可引起血液中尿酸的水平增多，对于痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌呤醇等药剂量； 3 本品可增加抗血凝作用，甚至引起肝脏凝血因子的缺少或（和）血小板减少症，同此与其他抗凝药慎同用； 4 与保泰松和磺胺类药物同用后，因与蛋白质结合的竞争，可能会引起本品血清浓度的增高而导致毒性反应的出现； 5 口服卡那霉素可增加口服本品的吸收，而口服新霉素钠可减少其吸收； 6 与弱有机酸和水杨酸盐等同用，可抑制本品的肾排泄而导致血清药浓度增高，继而毒性增加，应酌情减少用量； 7 氨苯喋啶、乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与本品同用可增加其毒副作用； 8 先用或同用时，与氟尿嘧啶有拮抗作用，如先用本品，4 ?6小时后再用氟尿嘧啶则可产 生协同作用。本品与左旋门冬酰胺酶合用也可导致减效，如用后者10日后用本品，或于本 品用药后24 小时内给左旋门冬酰胺酶，则可增效而减少对胃肠道和骨髓的毒副作用。有报道如在用本品前24小时或 1 0分钟后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。本品与放疗或其他骨髓抑制药同用时宜谨慎。 【不良反应】 1 胃肠道反应，包括口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血。食欲减退常见，偶见伪膜性或出血性肠炎等； 2肝功能损害，包括黄疸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶，丫-谷氨酰转肽酶等增高，长期口服可导致肝细胞坏死、脂肪肝、纤维化甚至肝硬变； 3 大剂量应用时，由于本品和其代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症甚或尿毒症； 4 长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎或肺纤维化； 5 骨髓抑制：主要为白细胞和血小板减少，长期口服小剂量可导致明显骨髓抑制，贫血和血小板下降而伴皮肤或内脏出血； 6 脱发、皮肤发红、瘙痒或皮疹； 7 白细胞低下时可并发感染。 【禁忌症】已知对本品高度过敏的患者禁用。
万古霉素 评价标准
万古霉素评价标准 一、万古霉素注射液抗菌谱：对葡萄球菌，特别是金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株）、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌具有抗菌作用；艰难梭状芽胞杆菌和其他梭状芽胞杆菌通常对万古霉素高度敏感；芽孢杆菌、单核细胞李斯特菌、乳杆菌、厌氧球菌和部分放线菌、棒状杆菌、乳酸杆菌和李斯特菌常对万古霉素敏感；所有革兰阴性菌、明串珠菌、分支杆菌对万古霉素天然耐药。 二、万古霉素注射液适应症：本品适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及其他细菌所致的感染：败血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎、灼伤、手术创伤等浅表继发感染、肺炎、肺脓肿、脓胸、腹膜炎、脑膜炎。 三、给药时机：在第一次给予抗菌药治疗前留取标本送培养者为时机正确，反之错误。卫办医政发〔2012〕32号规定：特殊使用级抗菌药物治疗的住院患者，用药前微生物送检率不低于80%。 四、万古霉素注射液用法用量：成人：2g/天，500mg q6h 或1g q12h；儿童：40mg/kg/天，分2-4次静滴；新生儿：10-15mg/kg，出生1周内，q12h，出生1周到1月，q8h；老年患者剂量减半使用：500 mg q12h 或1g qd 。 肾功能损害患者：每天剂量应适当减少
溶媒：在本品0.5g加入10mL注射用水溶解，在以至少100 mL的生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释 五、万古霉素注射液疗程 普通患者：小于2周，预防性使用仅限2次 MRSA非复杂性血流感染：成年患者应给与至少2周 复杂性血流感染患者（细菌血培养阳性，不符合非复杂性血流感染的标准），依据感染的严重程度，建议疗程4-6周 感染性心内膜炎：成年患者推荐6周万古霉素静注治疗 人工瓣膜感染性心内膜炎：至少6周 六、万古霉素注射液配伍禁忌 目前己明确本品与氨茶碱，5-氟尿嘧啶混合后可引起外观改变，时间延长药物效价可显著降低。 七、万古霉素注射液血药浓度监测：依据万古霉素临床应用中国专家共识(2011版)，在首次检测万古霉素血药浓度时，宜同时进行血药峰、谷浓度监测，之后如需连续监测，可仅测谷浓度。监测时机为给药后3-4个维持剂量时监测血药浓度。其中万古霉素峰浓度参考范围25-40ug/ml，谷浓度参考范围15-20 ug/ml。 八、万古霉素注射液注意事项： 1、快速推注或短时内静滴本药可使组胺释放出现红人综合征. 低血压等副作用，所以每次静滴应在60分钟以上。 2、给药途径：肌肉内注射可伴有疼痛，所以不能肌注。
决策树练习题
决策树作业题 公司拟建一预制构件厂,一个方案就是建大厂,需投资300万元,建成后如销路好每年可获利100 万元,如销路差,每年要亏损20万元,该方案的使用期均为10年;另一个方案就是建小厂,需投资170 万元,建成后如销路好,每年可获利40万元,如销路差每年可获利30万元;若建小厂,则考虑在销路好的情况下三年以后再扩建,扩建投资130万元,可使用七年,每年盈利85万元。假设前3年销路好的概率就是0、7,销路差的概率就是0、3,后7年的销路情况完全取决于前3年;为了适应市场的变化,投资者又提出了第三个方案,即先小规模投资160万元,生产3年后,如果销路差,则不再投资,继续生产7年;如果销路好,则再作决策就是否再投资140万元扩建至大规模(总投资300万元),生产7年。前3 年与后7年销售状态的概率见表16,大小规模投资的年损益值同习题58。试用决策树法选择最优方案。 表16 销售概率表 项目前3年销售状态概率后7年销售状态概率好差好差 销路差0、7 0、3 0、9 0、1 决策树例题 1.某投资者预投资兴建一工厂,建设方案有两种:①大规模投资300万元;②小规模投资160万元。两个 方案的生产期均为10年,其每年的损益值及销售状态的规律见下表。试用决策树法选择最优方案。 (2)计算各状态点的期望收益值 节点②:[100*0、7+(-20)*0、3]*10-300=340;
节点③:[60*0、7+20*0、3]*10-160=320; 将各状态点的期望收益值标在圆圈上方。 (3)决策 比较节点②与节点③的期望收益值可知,大规模投资方案优于小规模投资方案,故应选择大规模投资方案,用符号“//”在决策树上“剪去”被淘汰的方案。 2.某项目有两个备选方案A与B,两个方案的寿命期均为10年,生产的产品也完全相同,但投资额及年 净收益均不相同。A方案的投资额度为500万元,其年净收益在产品销售好时为150万元,销售差时为50万元;B方案的投资额度为300万元,其年净收益在产品销售好时为100万元,销售差时为10万元,根据市场预测,在项目寿命期内,产品销路好时的可能性为70%,销路差的可能性为30%,试根据以上资料对方案进行比较。 3、公司拟建一预制构件厂,一个方案就是建大厂,需投资300万元,建成后如销路好每年可获利100万元,如销路差,每年要亏损20万元,该方案的使用期均为10年;另一个方案就是建小厂,需投资170万元,建成后如销路好,每年可获利40万元,如销路差每年可获利30万元;若建小厂,则考虑在销路好的情况下三年以后再扩建,扩建投资130万元,可使用七年,每年盈利85万元。假设前3年销路好的概率就是0、7,销路差的概率就是0、3,后7年的销路情况完全取决于前3年;试用决策树法选择方案。 解:这个问题可以分前3年与后7年两期考虑,属于多级决策类型,如图所示。
万古霉素血药浓度监测与临床用药行为相关问题研究
万古霉素血药浓度监测与临床用药行为相关问题研究 摘要目的探讨万古霉素血药浓度的监测结果以及临床用药的相关问题分析。方法对110例应用万古霉素并监测血药浓度的住院患者进行调查分析，统计患者的治疗效果以及万古霉素血药浓度的监测结果。结果治疗后，总有效79例（71.82%），其中显效52例（47.27%）、有效27例（24.55%）、无效31例（28.18%）。万古霉素血药浓度峰值<25 mg/L的患者60例（54.55%），谷值<5 mg/L的患者56例（50.91%）。结论由于万古霉素的治疗指数较窄，且患者的个体差异等因素会直接影响到万古霉素的治疗效果，患者出现不良反应的几率相对较高。因此，医护人员要根据万古霉素的监测结果以及患者的自身症状调整给药方案，尽量避免患者出现不良反应，促进其早日康复。 关键词万古霉素；血药浓度监测；临床用药；相关问题 万古霉素是一种糖肽类抗生素，主要作用于严重肺部感染和肾盂肾炎的治疗，属于东方链球菌和土壤丝菌属[1]。近年来，临床多应用广谱抗生素，从而使院内获得性感染增多，患者由于住院时间较长，同时伴有肝肾功能不全、免疫力低下以及使用抗菌药物量大、时间长等特点，往往会出现耐甲氧西林金黄葡萄球菌以及耐甲氧西林表皮葡萄球菌等感染情况[2]。万古霉素的治疗指数较窄、个体差异较大以及影响的因素较多，因此进行万古霉素血药浓度监测、合理使用药物就显得尤为重要。本文通过对本院110例住院患者进行调查分析，统计患者的治疗效果以及万古霉素血药浓度的监测结果。现报告如下。 1 资料与方法 1. 1 一般资料选取2013年5月～2014年5月在本院应用万古霉素并监测血药浓度的110例住院患者进行调查分析，其中男69例，女41例，年龄15～80岁，平均年龄（45.37±21.91）岁；冠心病15例，高血压9例，重症肺炎8例，慢性支气管炎11例，支气管扩张6例，慢性阻塞性肺水肿10例，白血病2例，烧伤4例，恶性肿瘤19例，泌尿系统疾病20例，中枢神经系统疾病4例，外伤1例，其他1例。 1. 2 方法医护人员按常规给予患者万古霉素治疗，0.5～2 g/d，分2～3次静脉滴注。 1. 3 血药浓度监测方法[3] 采用荧光偏振免疫法，应用美国Abbott公司生产的TDx血药浓度监测仪、离心机以及万古霉素试剂盒、质控盒、标准曲线盒。 1. 4 疗效判断标准治疗效果根据2004年抗菌药物临床指导原则进行判定。无效：患者经过治疗后，病情没有明显的改善或者病情加重；有效：患者经过治疗后，病情有所好转，但未痊愈；显效：患者经过治疗后，无感染症状、体征正常、检查正常、病原分析正常。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。
万古霉素的剂量调整
万古霉素的剂量调整 万古霉素是微生物发酵产生的天然抗生素，是第一个临床应用的糖肽类抗生素, 也是糖肽类抗生素的代表药物。广泛应用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和其他革兰阳性菌感染。我们面对的是不同的患者，尤其是对于老人、儿童、重症患者等特殊人群，那么，该如何根据患者情况调整万古霉素的剂量呢？现转载万古霉素临床应用剂量专家共识如下，供参考： 万古霉素是时间依赖性抗生素，发挥药效的关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间，T>MIC 值％时间段，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数。 一般情况下，对于肾功能正常患者，万古霉素常规推荐剂量是2g/ 天，每12h 1g。美国感染病协会MRSA 指南推荐的给药剂量为每次15-20 mg/kg(依据实际体质量计算)，每8-12 h 给药1 次，单次剂量不超过2g，日剂量一般不超过4g。 对于重症感染患者，首剂负荷剂量有助于迅速达到理想的血药谷浓度，并有效治疗疾病，推荐负荷剂量为25-30 mg／kg(依据实际体质量计算)。 万古霉素输注过快可发生红人综合征、低血压等不良反应，因此输注速率应维持在10-15 mg/min(1000 mg 输注时间应>1 h)。如因输注过快或剂量过大出现红人综合征，或发生过敏反应时的风险较高，可延长输注时间至2 h，或采用负荷剂量前给予抗组胺药。 一、负荷剂量 万古霉素的不良反应主要为肾毒性和耳毒性，且体内基本不代谢，给药剂量的90％以原形经肾脏清除。因此调整剂量时主要考虑老人、儿童、接受血液透析等肾功能减退的患者。对于此类特殊人群，通常推荐负荷剂量为20-25mg/kg（依据实际体质量计算），并根据实际情况调整。 二、维持剂量 1. 肾功能减退患者 英国抗微生物化疗学会(BSAC) 进行了一项剂量调整研究，并推荐按照表1 调整万古霉素剂量。
123例万古霉素血药浓度监测及临床用药分析
123例万古霉素血药浓度监测及临床用药分析目的通过分析123例患者万古霉素血药浓度的监测结果，为临床合理用药 提供参考。方法采用回顾性调查方法，对本院2010年1 月～2011 年1 月应用万古霉素并监测血药浓度的123 例住院患者的临床资料（基础疾病、细菌学培养结果、万古霉素血药浓度值、疗效、肾功能情况等）进行统计、分析。结果本院住院患者应用万古霉素的总有效率为69.11%；万古霉素血药浓度所测得峰值80岁10例，60～80岁63例。基础疾病情况：（1）原发疾病：冠心病13例，高血压10例，重症肺炎10例，慢性支气管炎11例，支气管扩张5例，慢性阻塞性肺水肿15例，白血病3例，烧伤3例，恶性肿瘤20例，泌尿系统疾病24例，中枢神经系统疾病6例，外伤1例，其他2例。（2）感染部位：肺部感染20例，泌尿系统感染56例，皮肤软组织感染25例，败血症10例，腹腔感染12例。 1.3 疗效判定标准 所有患者的治疗情况根据2004年抗菌药物临床指导原则进行判定疗效[3]，主要分为以下情况：（1）痊愈：无感染症状，体征正常，实验室检查正常，病原分析为正常。（2）显效：病情明显好转，以上评断指标有一项没有恢复正常。（3）好转：病情有所好转，还没有达到显效的标准。（4）无效：病情无明显改善或者重者。有效=痊愈+显效+好转。 1.4 血药浓度测定 所有患者均经静脉按照说明书给予万古霉素（浙江医药股份有限公司新昌制药厂，国药准字H20033365），至血药浓度达稳态后，在静脉滴注结束30～60 min 留取峰浓度血标本3 mL，在下次给药前取谷浓度血标本3 mL。分离所有标本的血清，通过荧光偏振免疫法（FPIA）测定万古霉素血药浓度，其中荧光偏振免疫分析仪为（TDX）、万古霉素试剂盒及质控试剂均为美国Abbott 公司产品。 1.5 统计学方法 使用SPSS 15.0对数据进行处理，计量数据以均值±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，P 80岁10例，其中2例发生了肾损害，占20.00%，60～80岁63例，其中肾损害10例（15.87%）。肾毒性总发生率为12.20%。 3 讨论 万古霉素是一种临床上常用的抗生素，其主要的作用机理为：万古霉素可以与细菌细胞壁的D-丙酰胺-D丙酰胺酸结合，改变细胞壁的通透性，溶解细菌，或者抑制细菌RNA的合成[4]。万古霉素是三环糖肽类抗生素，其治疗浓度与毒性浓度比较接近，容易引发肾损害，这与其血清的半衰期密切相关。一般情况肾毒性易于发生在老年患者当中，由于老患者身体机能下降，肾血流量及肾小球率
注射用甲氨蝶呤
注射用甲氨蝶呤 注射用甲氨蝶呤（Methotrexate for Injection） 本品化学名称为：L-(+)-N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基]甲基]甲氨基]苯甲酰基)谷氨酸。 【性状】 本品为黄色或棕黄色疏松块状物或粉末。 【药理毒理】 四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本品作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移过程受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1/S期的细胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。 【药代动力学】 肌内注射后达峰时间为0.5小时～1小时。血浆蛋白结合率约为50%，本品透过血脑屏障的量甚微，但鞘内注射后则有相当量可达全身循环。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐。主要经肾（约40～90%）排泄，大多以原形药排出体外；约10%通过胆汁排泄，T1/2a为1小时；T1/2b为二室型：初期为2～3小时；终末期为8～10小时。少量甲氨蝶呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中，可长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显减缓；清除率个体差别极大，老年患者更甚。 【适应症】 1．各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病；恶性淋巴瘤，非何杰金淋巴瘤和蕈样肉芽肿，多发性骨髓病。 2．恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌。 3．头颈部癌、支气管肺癌、各种软组织肉瘤。 4．高剂量用于骨肉病，鞘内注射可用于预防和治疗脑膜白血病以及恶性淋巴瘤的神经侵犯，本品对银屑病也有一定疗效。 【用法用量】 1．本品用注射用水2毫升溶解，可供静脉、肌内、动脉、鞘内注射。 2．用于急性白血病：肌肉或静脉注射，每次10～30mg，每周1～2次；儿童每日20～30mg/m2，每周一次，或视骨髓情况而定。 3．用于绒毛膜上皮癌或恶性葡萄胎：每日10～20mg，亦可溶于5%或10%的葡萄糖注射液500ml 中静脉滴注，一日1次，5～10次为一疗程。总量80mg～100mg。 4．用于脑膜白血病：鞘内注射甲氨蝶呤每次一般6mg/m2，成人常用于5～12mg，最大不>12mg，一日1次，5天为一疗程。用于预防脑膜白血病时，每日10～15mg，一日1次，每隔6～8周一次。 5．用于实体瘤 （1）静脉一般20mg/m2/次。 （2）亦可介入治疗。 （3）高剂量并叶酸治疗某些肿瘤，方案根据肿瘤由医师判定，如骨肉瘤
决策树习题练习(答案)
决策树习题练习答案 1.某投资者预投资兴建一工厂，建设方案有两种：①大规模投资300万元；②小规模投资160万元。两个方案的生产期均为10年，其每年的损益值及销售状态的规律见表15。试用决策树法选择最优方案。 【解】（1）绘制决策树，见图1； （2）计算各状态点的期望收益值 节点②：[] 10300340()???-=1000.7+(-20)0.3万元 节点③：[]10160320()???-=600.7+200.3万元 将各状态点的期望收益值标在圆圈上方。 （3）决策 比较节点②与节点③的期望收益值可知，大规模投资方案优于小规模投资方案，故应选择大规模投资方案，用符号“//”在决策树上“剪去”被淘汰的方案。 表1 各年损益值及销售状态
2.某项目有两个备选方案A和B，两个方案的寿命期均为10年，生产的产品也完全相同，但投资额及年净收益均不相同。A方案的投资额为500万元，其年净收益在产品销售好时为150万元，，销售差时为50万元；B方案的投资额为300万元，其年净收益在产品销路好时为100万元，销路差时为10万元，根据市场预测，在项目寿命期内，产品销路好时的可能性为70%,销路差的可能性为30％，试根据以上资料对方案进行比选。已知标准折现率i c=10%。 【解】（1）首先画出决策树 此题中有一个决策点，两个备用方案，每个方案又面临着两种状态，因此可以画出其决策树如图18。 （2）然后计算各个机会点的期望值 机会点②的期望值＝150（P/A,10%,10）×0.7+(-50)（P/A,10%,10）×0.3=533(万元) 机会点③的期望值＝100（P/A,10%,10）×0.7+10（P/A,10%,10）×0.3=448.5(万元) 最后计算各个备选方案净现值的期望值。 方案A的净现值的期望值＝533-500＝33（万元）方案B的净现值的期望值＝448.5-300＝148.5（万元）因此，应该优先选择方案B。 3.接习题1，为了适应市场的变化，投资者又提出了第三个方案，即先小规模投资160万元，生产3年后，如果销路差，则不再投资，继续生产7年；如果销路好，则再作决策是否再投资140万元扩建至大规模（总投资300万元），生产7年。前3年和后7年销售状态的概率见表16，大小规模投资的年损益值同习题58。试用决策树法选择最优方案。 表2 销售概率表
万古霉素在成年病人中的治疗监测
万古霉素在成年病人中的治疗监测 美国卫生系统药师协会，美国感染病协会，传染病药师协会 Michael Rybak， Ben Lomaestro， John C. Rotschafer， Robert Moellering Jr.，William Craig，Marianne Billeter， Joseph R. Dalovisio， and Donald P. Levine Am J Health-Syst Pharm. 2009年; 66:82-98 万古霉素是一种糖肽类抗菌药物，最初主要用于治疗产青霉素酶的金黄色葡萄球菌引起的感染，在临床使用近50年。在美国，万古霉素是应用最广泛的几种抗菌药物之一，主要用于治疗革兰氏阳性菌引起的严重感染，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） [1] . 万古霉素上市早期，曾发生一些药物相关不良事件，包括输液相关反应、肾毒性，还可能包括耳毒性。进一步研究发现，早期万古霉素制剂中的杂质是造成上述不良反应的主要原因[1 – 4].随着半合成青霉素类药物（如甲氧西林，苯唑西林，萘夫西林）的逐步上市，这些药物的毒性反应较少，导致万古霉素的临床使用有所减少[1 – 4].然而，二十世纪80年代初以来，MRSA 感染发病率稳步上升，使万古霉素再次成为治疗这些致病菌所致感染的主要药物. 多年以来，万古霉素一直是研究最为广泛的抗菌药物之一。在不同的病人人群中进行了大量的药动学研究，市售的试剂盒使测定血药浓度非常方便，上述条件使医生能够将万古霉素血药浓度准确地控制在一个较窄的范围内。很多医务人员认为通过血药浓度调整给药剂量，在获得有效药物浓度的同时，可有效降低药物耳肾毒性。但是必须提出的是，常规监测万古霉素血药浓度并调整给药剂量的临床意义尚存争议[5-9]。矛盾主要表现在万古霉素血药浓度是否能够真正用于预测或者预防药物相关毒性，是否能够作为判断治疗效果的指标。近期研究发现，在常规用量（1g/12hr或者15mg/kg/12hr）的前提下，万古霉素的耳肾毒性很低，除非病人同时使用已知肾毒性药物或者大剂量用药[10-12]。本文将对万古霉素血药浓度监测相关文献进行评价讨论，在现有依据上提出相关建议。 指南编写过程 这是一份由美国医院药师学会(ASHP)，美国感染病协会(IDSA)和感染病药师协会(SIDP)共同制定的指南。编写委员会成员分工负责万古霉素监测相关不同课题。编写委员会所有成员对参考文献进行浏览，随后ASHP、IDSA，和 SIDP专家进一步评审，编写委员会确定具体课题和建议，经过认真的讨论和审议形成定稿，定稿代表了编写委员会多数成员的意见.
决策树练习题计算题
计算题 1.为生产甲产品，小行星公司设计了两个基本方案：一是建大工厂，二是建小工厂。如果销路好，3年以后考虑扩建。建大工厂需投资300万元，建小工厂需投资160万元，3年后扩建另需投资140万元。扩建后可使用7年，其年度损益值与大工厂相同。每种自然状态的预测概率及年度损益值如下表： 前 3 年 后 7 年
根据上述资料试用决策树法做出决策。 2、计算题（15分）
答：建大厂收益=581-300=281 建小厂收益=447-160=287 所以应选择建小厂方案。 3.山姆公司的生产设备已经落后，需要马上更新。公司有人认为，目前产品销路增长，应在更新设备的同时扩大再生产的规模。但也有人认为，市场形势尚难判断，不如先更新设备，3年后再根据形势变化考虑扩大再生产的规模问题。这样，该公司就面临着两个决策方案。决策分析的有关资料如下： A、现在更新设备，需投资35万元， 3年后扩大生产规模，另需投资40万元。 B、现在更新设备的同时扩大再生产的规模，需投资60万元。 C、现在只更新设备，在销售情况良好时，每年可获利6万元；在销售情况不好时，每年可获利4、5万元。 D、如果现在更新与扩产同时进行，若销售情况好，
前3年每年可获利12万元；后7年每年可获利15万元；若销售情况不好，每年只获利3万元。 E、每种自然状态的预测概率如下表 前 3 年 后 7 年 根据上述资料试用决策树法做出决策。
答案：
结点7收益值=0、85×7 × 15+0、15 ×7 ×3=92、4（万元） 结点8收益值=0、85×7 ×6+0、15 ×7 ×4、5=40、4（万元） 结点9收益值=0、1×7 × 15+0、9 ×7 ×3=29、4（万元） 结点10收益值=0、1×7 × 6+0、9 ×7 ×4、5=32、6（万元） 结点1收益值=0、7×[52、4+（3 × 6）]+0、3 ×[32、6+（3 × 4、5）]=63、1（万元） 结点2收益值=0、7×[92、4+（3 × 12）]+0、3 ×[29、4+（3 × 3）]=101、4（万元） 答：用决策树法进行决策应选择更新扩产方案，可获得收益41、4万元。 4. 某厂准备生产Y种新产品，对未来的销售前景预测不准，可能出现高需求、中需求、低需求三种自然状态。组织有三个方案可供选择：新建一个车间；扩建原有车间； 对原有车间的生产线进行局部改造。三个方案在5年内的经济效益见下表（单位：万元）： 0 1 请分别用悲观决策法、乐观决策法、最
去甲万古霉素血药浓度检测方法的建立及评价
中国药物应用与监测 2019年6月第16卷第3期 Chinese Journal of Drug Application and Monitoring, V ol.16, No.3, June 2019 去甲万古霉素是我国研制生产的糖肽类抗生素，其化学结构、药理性质和抗菌作用与万古霉素相似，但治疗成本明显低于万古霉素。由于万古霉素与去甲万古霉素对耐药金黄色葡萄糖球菌和表皮葡萄球菌感染有很好的疗效，且不易诱导细菌产生耐药性，因此深受临床重视，实际应用中常需监测血药浓度。测定万古霉素血药浓度的方法主要为高效液相色谱法和免疫法。采用高效液相色谱法检测去甲万古霉素血药浓度灵敏度高、专一性好，但样本处理方法复杂且测量速度慢，不符合医院监测血药浓度的实际情况，而目前市场上没有专门针对去甲万古霉素开发的检测试剂盒。因此研究一种适用于医疗机构的去甲万古霉素血药浓度的方法十分必要。我院目前使用的血药浓度检测仪器为德国西门子公司的Viva-E血药浓度分析系统，检测方法为酶放大免疫法（enzyme- multiplied immunoassay technique，EMIT），检测原理是基于抗原（万古霉素）与酶标抗原竞争抗体从而由酶活力反映抗原浓度。目前临床常用的糖肽类抗菌药物有万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁，均具有 去甲万古霉素血药浓度检测方法的建立及评价 董 迪，毛 璐，宋 菲，张 威，甄健存（北京积水潭医院，北京 100035） [摘要] 目的：建立适用于临床应用的去甲万古霉素血药浓度检测方法，为临床合理用药提供治疗药物监测手段。方法：应用酶放大免疫法检测去甲万古霉素血药浓度，对日间差、定量下限等项目进行初步研究，并与高效液相色谱法测定结果进行对比。结果：去甲万古霉素对市售酶放大免疫法万古霉素检测试剂响应良好，利用此法建立的检测方法测得结果日内（各测试组CV均小于15%）、日间差（P = 0.603 9）在药典要求范围内，与高效液相色谱法测得结果无显著性差异（P值分别为0.467 8、0.342 0），初步建议检测下限应≥ 3.0 μg·mL-1。结论：酶放大免疫法适用于医疗机构检测患者去甲万古霉素血药浓度，提示可利用免疫法试剂盒的交叉反应检测抗原结构类似物。去甲万古霉素血药浓度不同检测方法间的差异有待更进一步的研究。临床需要更多去甲万古霉素药代/药效动力学数据指导用药，以保障患者用药安全。 [关键词] 去甲万古霉素；治疗药物监测；血药浓度；酶放大免疫法 [中图分类号] R917 [文献标识码] A [文章编号] 1672 – 8157(2019)03 – 0146 – 04 Establishment and evaluation of a method for norvancomycin concentration determination in human plasma DONG Di, MAO Lu, SONG Fei, ZHANG Wei, ZHEN Jian-cun(Beijing Jishuitan Hospital, Beijing 100035, China) [ABSTRACT] Objective:To establish a method for monitoring the plasma concentration of norvancomycin in order to provide therapeutic drug monitoring method for clinical rational drug use. Methods:Enzyme-multiplied immunoassay technique (EMIT) was adopted to detect plasma concentration of norvancomycin. Test items such as between-day variances and lower limit of quantitation obtained by EMIT were studied preliminarily and compared with those of high performance liquid chromatography (HPLC). Results:Norvancomycin samples had a good response to vancomycin test kit by EMIT on market. The within-day variances (the CV of each test group was less than 15%) and between-day variances (P = 0.603 9) of the results detected by EMIT were all within the requirement range of Chinese pharmacopoeia, which had no signi?cant difference compared with those of HPLC (P values were 0.467 8 and 0.342 0 respectively). A preliminary recommended lower detection limit was more than 3.0 μg·mL-1. Conclusion: EMIT was suitable for the detection of norvancomycin plasma concentration in medical institution, which indicated that antigen structural analogues could be detected by the immune cross reaction in immunoassay kit. The variance between different detection methods of norvancomycin need further study. More data about pharmacokinetics/pharmacodynamics of norvancomycin were required to guide drug use and ensure the medication safety of patients. [KEY WORDS] Norvancomycin; Therapeutic drug monitoring; Plasma concentration; Enzyme-multiplied immunoassay technique [基金项目] 北京市属医院科研培育项目（PX2017054） [通信作者] 甄健存，女，主任药师，研究方向：医院药事管理、 药物经济学、临床药学。E-mail：zhenjiancun@https://www.360docs.net/doc/f36281367.html, [作者简介] 董迪，男，主管药师，研究方向：医院药学。E-mail： jstdongdi@https://www.360docs.net/doc/f36281367.html, · 146 ·
血药浓度检测浓度范围及采样时间
分类药物有效浓度范围采样时间 抗肿瘤药甲氨蝶呤 24h < 5*10-6mol/L 48h < 5*10-7mol/L 72h < 5*10-8mol/L 大剂量化疗需按 24h、48h、72h时间 点采样。 氟尿嘧啶 抗生素万古霉素峰浓度25-40ug/ml 谷浓度5-10ug/ml 滴注结束后约30分 钟，采血测定峰浓 度；再次给药前30 分钟内取血测定谷 浓度。 抗真菌药伏立康唑氟康唑 抗癫痫药 丙戊酸50-100ug/ml 连续给药4天后，再 次给药前采血测定 谷浓度（固定某一时 间，以便比较）。 奥卡西平 卡马西平4-12ug/ml 口服给药，再次给药 前取血测定谷浓度苯巴比妥15-40ug/ml 连续给药4周后，再 次给药前采血测定 谷浓度（固定某一时 间，以便比较）。 苯妥英钠10-20ug/ml 连续给药3周后，再 次给药前采血测定 谷浓度（固定某一时 间，以便比较）。 拉莫三嗪 2.5-15ug/ml 平喘药茶碱成人：8-20ug/ml 新生儿：5-10ug/ml 静脉滴注给药结束 30分钟时取血测定 峰浓度；口服溶液给 药后1小时、普通片 口服给药后2小时， 缓释片口服给药后4 小时取血测定峰浓 度；再次给药前取血 测定谷浓度。 免疫抑制剂 环孢素 髓移植：100--200ng/ml 肝移植：200--300ng/ml 肾移植：100--200ng/ml 再次给药前采血测 定谷浓度。 他克莫司 移植后第1月内：8-15ng/ml； 第2-3月：6-12ng/ml； 第4-6月：5-10ng/ml； 6个月以后：3-8ng/ml
西罗莫司（雷帕霉素） 霉酚酸 抗精神类药 氯氮平300-600ng/ml 奥氮平 利培酮 帕利哌酮 喹硫平 丙咪嗪150 - 300ng/ml 抗心律失常药 胺碘酮0.2～2ug/ml 再次给药前前采血测定谷浓度。（固定某一时间，以便比较）。 抗结核类药利福平异烟肼
万古霉素治疗药物监测和临床应用相关指南解读
万古霉素治疗药物监测和临床应用相关指南解读 由美国感染病学会（IDSA)、美国卫生系统药师学会（ASHP)和感染病学会（SIDP)的联合专家组共同制定的《万古霉素治疗成人金黄色葡萄球菌感染的治疗监测实践指南》于2009年8月1日刊登在《临床感染性疾病》杂志。该联合专家组分组复习PubMed1958～2008年间有万古霉素给药剂量、药物浓度监测（TDM）、患者预后以及药动学、药效学、疗效、耐药性和毒性相关的英文文献，形成了本指南推荐的循证医学基础。本推荐仅适应于成人。 另外，IDSA也于近期发布了《关于万古霉素治疗成人和儿童MRSA感染的临床实践指南》，一并结合进行解读。 关于万古霉素初始剂量和给药方案调整 指南推荐：万古霉素初始剂量应根据患者实际体重计算,包括肥胖患者。一般为15～20mg/kg，每8～12h给药1次，然后根据实际血药浓度调整剂量，以获得目标治疗浓度（证据等级Ⅱ，推荐强度A）。指南指出，与间断给药方案相比，持续输注并不能更有效地改善患者预后（证据等级Ⅱ，推荐强度A）。 万古霉素初始剂量的确定是基于B1ouin等、在1982年发表的一个研究报告，目前绝大多数专家仍然支持这个意见。但是对于间断给药与持续输注方案的结论，学者Huttner等提出了质疑。 指南援引James等、Lacy等和WysocKi等的4个研究来支持这个观念。第1个研究的责任作者为Rybak博士，该研究是一个药理过程研
究，没有评估临床结果。发现持续静脉输注和常规间隔给药两种情况下，血清杀菌效价>1:8(即血清药物浓度稀释8倍）时能分别杀死100%和60%的细菌，因此认为两种给药方式在药效学上是等效的。这个研究样本量小，仅有10例患者，交叉时间也仅有2d。而第2个研究被误读：Rybak和他的同事宣称“Lacy等的研究提示持续输注和间隔输注在杀菌效价方面没有活性差异”，而实际上，Lacy及其同事根本就没有考察持续输注问题，而仅仅比较了万古霉素每日1次每次1g的给药方案和每日2次1g的给药方案的疗效差异。指南引用的第3个研究（Wysocki，1995）是13例患者前瞻性的接受万古霉素持续输注治疗，匹配的对照为病例对照。持续输注组感染相关死亡率为23%，虽然病例数少，混杂因素多，但是没有“妨碍”研究者得出一个肯定的结论。Wysocki等随后在2001年又进行了一个队伍研究，通过119例严重葡萄球菌感染患者对比万古霉素持续和间断输注的疗效，结果认为两者在生物学结果、临床预后和药物安全性方面相似。然而，这个研究存在样本量小和随访时间短（＜10d）的不足。 Huttner等认为，理论上，万古霉素的时间依赖特性支持其持续输注给药；从临床结果来看，没有足够的证据证实持续给药优于间断给药，因此有待于大样本的研究证实。但是，这些证据也不足以证实一个相反的观点：即间断给药和持续给药在药效学上是等效的。 综合上述争论，笔者认为是否采用持续输注给药取决于万古霉素对相应病原菌MIC值，对于固定的给药剂量，如果持续给药也能达到适宜的且在MIC值之上的血药浓度，理论上持续给药效果应该更优异。