29.基于决策树模型的万古霉素血药浓度解读及实践

基于决策树模型的万古霉素血药浓度解读及实践
摘要目的：建立应用决策树模型进行万古霉素血药浓度解读的模式，并将其应用于临床实践。

方法：临床药师依据万古霉素血药浓度监测结果和患者病程，应用决策树模型对血药浓度作
解读，必要时应用群体药动学模型的贝叶斯反馈程序估算患者个体化给药剂量，辅助临床个
体化用药。

结果：万古霉素血药浓度解读决策树模型应用于临床万古霉素血药浓度的解读，
为临床制定万古霉素方案提供依据。

结论：基于决策树模式的万古霉素个体化血药浓度解读
模式可协助医师个体化用药，提高万古霉素的临床疗效以及减少相关不良反应。

[关键词] 决策树模型；万古霉素；治疗药物监测；临床药师
万古霉素是糖肽类抗菌药物，临床用于治疗耐甲氧西林葡萄球菌(Methicillin resistant Staphylococcus aureus, MRSA)及凝固酶阴性葡萄球菌
（Coagulase negative Staphylococcus，CNS）所致各种严重感染的一线药物，但其具有治疗窗窄、药代动力学个体差异大等特点[1]，患者易发生因万古霉素剂量暴露不足影响临床疗效或
浓度过高发生肾毒性和耳毒性等风险[2-4]，因此需要对万古霉素作治疗药物监测(TDM) [5]。

但是，如何结合患者个体病程，对浓度检测结果作出个体化解读并提供给临床，成为国内临床
药师努力的目标和方向。

本文尝试将决策树模型引入万古霉素血药浓度个体化解读中，并用
实例说明决策树模型的建立对临床万古霉素个体化给药的参考意义，以期给国内临床药师对
万古霉素血药浓度解读的工作提供有益的借鉴，更好地辅助临床个体化给药。

1 万古霉素血药浓度解读决策树模型的建立
决策树就是用类似于树的图形方式来描述一种决策。

它对每条由事件和决策构成的逻
辑路径，采用自上而下的递归方式，在决策树的内部结点进行属性值的分析比较，并根据不
同的属性值向下分支，当这个递归的过程结束时，决策树也就创建完成[6]。

决策树由决策点、分支和叶子组成，决策树中最上面的结点为根结点，每个分支是一个新的决策结点，或者是
树的叶子，每一个叶子结点代表一种可能的分类结果，每一条从根接点到叶结点的路径就是
一条规则[7]。

根据决策树的构建方法，我们设定万古霉素个体化给药方案为决策结点，并将
血药浓度结果及其推荐方案设定为决策分枝。

在该决策树模型中，我们应用NONMEM软件
的贝叶斯反馈模块，利用本研究组前期已发表的万古霉素群体药代动力学模型[8]，将其应用
于万古霉素血药浓度的预测，同时结合患者的血常规、C反应蛋白、降钙素原等感染指标及
肾功能情况，对达稳态谷浓度的万古霉素报告作出解读，具体结果见图-1。

体温最高达38℃，血常规示：白细胞12.51×109/L，中性粒细胞10.78×109/L，C反应蛋白（CRP）81.77mg/L，降钙素原（PCT）0.96ng/ml，血生化示：肌酐值53.7umol/L，关节液中培养出表皮葡萄球菌对万古霉素敏感，临床给予“0.9%氯化钠100 ml+万古霉素1g q12h ivgtt”抗感染。

万古霉素使用3天后监测万古霉素谷浓度为25.2mg/L，万古霉素血药浓度超出10-20mg/L的治疗窗，有导致肾功能损害的风险。

临床药师分析患者目前病情：现患者体温正常，白细胞6.41×109/L，中性粒细胞
4.03×109/L，C反应蛋白（CRP）44.99mg/L，肌酐值48.8umol/L，患者感染有好转，药师利用NONMEM软件估算万古霉素给药剂量。

并对该血药浓度样本作以下解读：患者万古霉素谷浓度大于20mg/L，存在继发肾功损害风险，患者年龄67岁，体重60kg，肌酐
48.8umol/L，经万古霉素群体药代动力学模型预测，在早8:30，下午15:00，晚上21:00的给药时间下，给予“0.9%氯化钠100 ml+万古霉素0.5g q8h ivgtt”的给药方案，该给药方案两天后将达到15-20mg/L的谷浓度，建议临床将万古霉素的剂量调整为0.5g q8h，并在新的给药方案下两天后，于第三天早上给药前半小时再次抽血进行万古霉素血药浓度监测，注意监测肾功能。

临床医生接受药师建议，三天后，临床再次复查该患者万古霉素谷浓度为17.6mg/L，肌酐值50.6umol/L，根据C-G公式计算患者肌酐清除率为105.82ml/min，且患者体温正常，感染指标持续好转。

2.2浓度10-20mg/L(感染指标未好转，对其他抗菌药物作出建议)
患者，男性，19岁，体重67kg，以“车祸致全身多处损伤10天，发热4天”为主诉入住我院重症医学科，诊断为1、多发性损伤；2、吸入性肺炎；3、颅内感染。

入院后患者体温仍高，最高达40.1℃，血常规示：白细胞21.31×109/L，中性粒细胞18.74×109/L，C反应蛋白（CRP）58.74mg/L，降钙素原（PCT）：3.91ng/ml，考虑患者反复高热、血象升高，肺部、头颅多处挫裂伤，临床予万古霉素1g q12h +美罗培南1g q8h联合抗感染治疗。

联合抗感染2天后监测万古霉素谷浓度为12.9mg/L。

临床药师分析患者目前病情：现患者血象、CRP、PCT等感染指标较高，体温仍高，肺部、头颅多处挫裂伤，抗感染方案已经验性覆盖革兰氏阳性菌及阴性菌，但美罗培南剂量可能不足。

药师对该血药浓度样本作以下解读：患者考虑颅内感染、肺部感染，现予万古霉素1g q12h+美罗培南1g q8h联合抗感染治疗。

现患者万古霉素血药浓度良好，患者肾小球滤过率为53.3ml/min，需密切监测肾功能，但患者仍处于持续高热状态，根据热病指南建议颅内感染的患者使用足量的美罗培南治疗，建议临床调整美罗培南为2g q8h抗感染治疗［9］。

临床接受建议改用万古霉素1g q12h+美罗培南2g q8h联合抗感染治疗，新方案治疗3天后，患者体温较前下降，波动于38.3℃-38.8℃之间，血常规示：白细胞11.70×109/L，中性粒细胞9.71×109/L，C反应蛋白（CRP）34.98mg/L，感染指标指标均较前下降。

2.3万古霉素浓度在5-10mg/L时（感染未控制，软件估算个体化剂量）
患者，女性，58岁，体重43kg，以“脓毒血症伴全身多发脓肿术后2月余”为主诉入住我院骨肿瘤与关节外科，入院诊断：1、脓毒血症（伴全身多发脓肿切开引流术后）；2、腰椎间盘突出；3、电解质代谢紊乱。

血常规示：白细胞18.30×109/L，中性粒细胞
15.66×109/L，C反应蛋白（CRP）>90mg/L，降钙素原（PCT）：0.17ng/ml，血生化示：肌酐值53.7umol/L，血培养示：金黄色葡萄球菌感染，临床根据药敏结果选用万古霉素1.0g q12h 的抗感染方案，用药三天后监测万古霉素血药谷浓度为8.8mg/L。

临床药师分析患者目前病情：患者脓毒血症诊断明确，根据药敏试验选用万古霉素，但患者CRP、PCT、白细胞计数等炎症指标较高，应使用足量万古霉素。

药师对该血药浓度样本作以下解读：患者现诊断为脓毒血症，目前患者万古霉素血药浓度偏低，建议将万古霉素加至足量，现患者肌酐值为53.7umol/L，体重43kg，根据C-G公式计算患者肌酐清除率为68.23ml/min，将谷浓度及肌酐清除率代入万古霉素群体药代动力学模型[8]，预测给予万古霉素1.0g q8h的剂量将达10-15ug/ml的谷浓度，建议临床将万古霉素加量至1.0g q8h，并在新给药方案下两天后，于第三天早上给药前半小时再次抽血进行万古霉素血药浓度监测，注意监测肾功能。

临床接受建议，将万古霉素加量至1.0g q8h。

三天后，临床复查万古霉素的谷浓度为19.9mg/L，患者体温正常，血常规示：白细胞11.08×109/L，中性粒细胞
7.8×109/L，C反应蛋白（CRP）72.94mg/L，血生化示：肌酐值50.4umol/L，患者感染较前好转。

3、讨论
万古霉素对革兰阳性球菌有很强的抗菌活性，研究显示在MRSA感染患者中万古霉素治疗组患者的治愈率为63.5%[10]。

谷浓度是指导万古霉素剂量调整最关键和最实用的方法［11］，既往有文献推荐谷浓度范围为5-10mg/L［12］，但近年来国际上所有指南和共识均建议谷浓度应保持在10mg/L以上，对MRSA引起的复杂及重症感染，建议将谷浓度维持在15-
20mg/L［13-14］。

此外，有些指南也指出谷浓度超过20mg/L时，肾毒性发生率非常高［13-14］，其发生机制可能是万古霉素诱导肾小管曲端上皮细胞氧化应激，损害肾小球并导致肾小管发生缺血坏死有关［15］。

基于此我们利用决策树模型，采用多次分层的办法将不同范围的万古
霉素谷浓度划分为四个亚群（谷浓度为0-5mg/L 、5-10 mg/L 、10-20 mg/L、>20mg/L），生成树型图，直观的对万古霉素谷浓度进行个体化的血药浓度解读，辅助临床万古霉素给药方案的决策。

本研究首次在国内报道了以决策树模型解读万古霉素血药浓度的模式，将不同浓度的万古霉素作为不同决策点，结合患者病情对血药浓度进行详细的解读，并将群体药代动力学模型导入NONMEM软件的贝叶斯反馈模块，进行万古霉素临床个体化给药即定量给药［8］。

通过个体化的血药浓度解读让血药浓度这个监测手段更好地辅助临床实践，为血药浓度插上了“翅膀”，也为临床医生更好地制订万古霉素个体化给药方案提供参考。

但本研究也存在一定的局限性，仅通过个案报道介绍了基于决策树模型的万古霉素血药浓度解读工作模式，缺乏大量的病例对照研究，且决策树模型的枝叶修剪还需要大量的数据进行不断地校正。

在今后的工作中临床药师应结合患者的病史、用药情况、相关实验室检查及群体药代动力学模型，进行大样本的数据收集，不断校正完善该决策树模型，制定合理精准的给药剂量。

充分利用决策树模型，帮助临床制定个体化的给药方案，以真正实现量体裁衣式给药的个体化治疗目的。

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