口服降糖药物与心血管疾病一栏

心血管疾病合并糖尿病口服降糖药物应用专家共识

糖尿病在世界范围内流行，增长速度加快。据统计2003年全世界约有 1.94亿人罹患，预计2025年患病人数将翻一番。2型糖尿病患者的心血管事件发生率是非糖尿病个体的2-4倍，而心血管事件又是糖尿病的主要死亡原因。口服降糖药物对心血管事件及其预后的影响仍然存在争议。临床医生在使用降糖药时应考虑这些药物对心血管疾病的可能影响。本文综述近年来该方面的研究进展，讨论各种口服降糖药与心血管疾病的关系[1]。

磺脲类药物(sulfonylureas,SUs)

磺脲类药物分为第一代和第二代。第一代药物主要有甲苯磺丁脲(tolbutamide，D860)、氯磺丙脲(chlorpropamide)等。氯磺丙脲因作用时间长、不良反应大，已较少使用。第二代药物包括格列本脲(glibenclamide，优降糖)、格列齐特(gli-clazide达美康)、格列吡嗪(glipizide，美吡达)、格列波脲(glibornuride，克糖利)、格列喹酮(gliquidone，糖适平)、格列美脲(glimepride，亚莫利，也有人将其列为第三代药物)。因使用剂量较小、服用次数减少、副作用较轻，目前临床较多使用第二代降糖药。

磺脲类药物通过与胰岛β细胞膜表面的磺脲类药物受体结合。使ATP敏感型钾通道（KATP）关闭，细胞膜除极，开放电压控制型钙通道，使细胞外钙离子内流，钙离子作为第二信使引发胰岛素释放从而发挥降糖作用。ATP敏感型钾通道由磺脲类药物受体（SUR）和内向整流钾通道6x(Kir6.x)两个亚单位组成异八聚体。胰岛β细胞、血管平滑肌和心肌细胞膜的 KATP分别为 SUR1/Kir6.2、SUR2B/Kir6.1和SUR2A/Kir6.2[2]。

磺脲类药物可作用于胰腺外的心肌和血管平滑肌组织的KATP，这是磺脲类药物可能影响心血管疾病的解剖基础。生理状态下，心肌和血管平滑肌的KATP关闭。在疾病状态下，机体缺血或缺氧导致细胞内ATP下降开放KATP，细胞内钾离子外流增多。开放心肌KATP 介导“缺血预处理”（ischemic preconditioning）对缺血心肌的保护作用，即短暂的心肌缺血可减轻随后发生的长时间缺血所致的心肌损伤程度。机制之一是减少钙离子内流避免心肌钙超负荷，降低室壁张力，减少心肌耗能。开放血管平滑肌的KATP通道，降低血管紧张度使血管松弛以增加血流量。此外，通过PKC通路（缺血2-3天时增加NO合成，使心肌得到持续保护。另一方面，KATP开放时钾离子外流，可导致动作电位时程显著缩短，使缺血细胞和正常细胞的不应期产生差异，通过折返机制可以引发严重心律失常。磺脲类药物可以阻断缺血/缺氧导致的KATP开放。动物实验证实磺脲类药物可使周围动脉收缩，增加缺血所致的心肌梗死面积，减少室性心律失常的发生率。临床试验发现，第二代SU的格列本脲降低正常人的周围大血管的血流量，增加2型糖尿病患者体循环的血管阻力。在冠心病患者行冠状血管成形术（coro-nary angioplasty）中观察到缺血预处理对缺血心肌的保护作用，表现为第二次球囊扩张后心肌细胞损伤减少。格列本脲可阻断这种保护作用，使第二次扩张时的ST段移位更为明显，胸痛更为剧烈。上述发现同样出现在2型糖尿病患者中，而接受格列美脲治疗的患者未显示相同的结果。此外，有些研究发现接受SU治疗的2型糖尿病患者心肌梗死的预后较对照组差，SU治疗与室颤的发生有关。但是有些研究发现SU治疗心血与管死亡率无关。相反，某些研究提示SU治疗有助于降低心血管事件的发生率[3-5]。

上个世纪70年代早期，美国大学糖尿病计划工作组（UGDP）的研究结果表明第一代磺脲类药物甲苯磺丁脲(D860)与饮食治疗相比增加心血管病死亡率。因为试验设计和统计学方法存在严重缺陷，加上当时无法解释产生这种作用的生理学基础，即不知道磺脲类药物的作用机制，其结论被否定。虽然后来人们推测磺脲类药物阻碍缺血预处理的保护作用可能是其中的原因，但甲苯磺丁脲与心肌磺脲类药物受体的亲和力很低，常规治疗剂量干扰缺血预处理作用的可能性较小，不能解释死亡率增高的原因。

为了临床验证控制血糖的有益作用和降糖药物（包括磺脲类药物）的安全性，历时20 年的英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）在1997年发表。UKPDS的结果显示磺脲类药物（氯磺丙脲、格列本脲）能有效降低HbA1c水平，减少微血管并发症（如视网膜病、肾脏疾病）的发生率。但没有证据表明磺脲类药物可以显著增加或减少心肌梗死、猝死等心血管事件以及糖尿病相关的死亡率。但是，由于入选UKPDS的研究对象均是新发2型糖尿病患者，与确诊糖尿病多年的患者相比，这些患者发生缺血性心血管事件的危险性较低，而磺脲类药物在缺血/缺氧状态下对心肌的作用更为明显。此外，本项研究并非评价SU对心血

管疾病预后的影响，各试验组所含心血管疾病患者的数目不清楚，应用格列本脲的部分患者转为胰岛素治疗，但统计时仍归为格列本脲治疗组。因此，UKPDS的结果并没有完全消除人们对磺脲类药物安全性的顾虑[6]，磺脲类药物是否影响2型糖尿病患者心血管事件还是悬而未决的问题。

总之，现有的研究结果提示SU可能影响心血管系统的功能，尤其在缺血/缺氧等病理生理状态下，但还不能明确SU治疗是否最终增加2型糖尿病患者，尤其是合并心血管疾病患者的死亡率。虽然不同SU类型可能对心血管潜在的不良影响有差别，但尚不能肯定某一种SU具有独特的心血管益处。考虑到众多2型糖尿病患者服用SU，其中相当一部分合并缺血性心脏病，设计大规模多中心的临床研究评估SU对2型糖尿病患者的安全性无疑具有重要的意义。目前国内外大多数学者认为对没有明显缺血性心脏病的2型糖尿病患者，磺脲类降糖药仍然是重要的治疗方法。但对于存在心绞痛或心肌梗死的患者，使用胰岛素治疗更为合理。

列奈类药物

国内上市的非磺脲类药物胰岛素促进分泌剂主要有瑞格列奈（repaglinide）、那格列奈（nate-glinide）两种制剂。降糖机制与SUs类似，也是关闭胰岛B细胞上的KATP通道，促使胰岛素释放，但与磺脲类药物受体结合的位点不同。其特点是吸收快，起效迅速和作用时效较短，可加强第一时相胰岛素分泌和胰岛素脉冲释放的量和幅度，对餐后高血糖疗效明显，而低血糖发生率低[7]。该类药物在临床上应用时间短，尚无大型前瞻性多中心试验研究其对心血管的作用。小样本的实验和临床研究结果显示列奈类药物可能有利于改善心血管的危险因素。瑞格列奈增加化学性糖尿病兔肝脏和肾脏的抗氧化应激能力，减少氧化应激产物羰基蛋白，而且这种作用与降糖效果无关，可能是瑞格列奈本身的特性。此外，临床研究也发现瑞格列奈治疗可降低脂蛋白a[LP（a）]、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）和高半胱氨酸（Hcy）水平。经过1年的治疗，瑞格列奈减轻颈动脉内膜中层厚度，降低炎症标志物C反应蛋白和白细胞介素-6，而对照组格列本脲没有类似效果。利用正电子发射断层扫描术（PET）研究那格列奈治疗下心肌微血管的反应和心肌血流变化，发现那格列奈不影响冠脉血流动力学和心肌血流。列奈类降糖药对心血管方面的影响还需进一步研究[8,9]。

双胍类(biguanides)

主要有二甲双胍（metformin，甲福明）和苯乙双胍（phenformin，降糖灵)。后者容易引起乳酸性酸中毒，在有些国家已被禁用，我国目前已较少使用。

虽然临床使用已将近60年，二甲双胍的确切降糖机制仍然不明。二甲双胍主要通过抑制肝糖异生，减少肝糖输出而降低空腹血糖。还可调节胰岛素受体或受体后作用提高肝脏、骨骼肌和脂肪组织胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，加强葡萄糖利用。抑制高血糖却不增加体重和胰岛素分泌量是二甲双胍有别于其他降糖药物的显著特点，也使得其成为联合用药的基础药物。

二甲双胍具有改善心血管危险因素的作用[10]。表现在抑制血管炎症反应，减少IκB降解、抑制NF-KB活性和NF-κB核移位，抑制细胞因子介导的IL-1β激活和血管内皮细胞（ECs）、平滑肌细胞（SMCs）和巨噬细胞（Mφs）释放促炎症细胞因子L-6、IL-8。二甲双胍还具有调脂作用，可以降低甘油三酯、总胆固醇、LDL-胆固醇等。

UKPDS亚组分析的结果显示二甲双胍可降低新诊断的肥胖2型糖尿病患者各种原因引起的总死亡率，以及中风和心血管事件（心肌梗死等）的发生率。与常规治疗组相比，二甲双胍治疗使各种原因死亡率下降36％，糖尿病相关性死亡危险性下降42％。但磺脲类药物治疗的基础上加用二甲双胍却增加了糖尿病相关的心血管病死亡危险性，原因不明[11]。其他流行病学的研究结果显示这种联合治疗并不增加心血管死亡危险性。

α-糖苷酶抑制剂(AGI)

国内主要有阿卡波糖（acarbose）和伏格列波糖（voglibose）。通过竞争性抑制小肠粘膜刷状缘的α-糖苷酶，α-糖苷酶抑制剂减少低聚糖在小肠上段的消化，延缓碳水化合