代谢综合征与脂肪肝

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代谢综合征与脂肪肝

范建高

中图分类号:R575.5 文献标识码:A 文章编号:1003-5435(2002)05-0273-03

脂肪肝是遗传2环境2代谢应激相关因素所致的以肝细胞脂肪变性为主的临床病理综合征,病理上主要包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化三种类型,临床上则有酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝病(NAF LD)之分,目前日益增多的脂肪肝主要为与胰岛素抵抗(IR)密切相关的NAF LD。多数情况下,NAF LD为IR综合征Π肥胖综合征Π代谢综合征的组成成分之一,纠正代谢紊乱可能有助于NAF LD的防治。

1　代谢综合征与脂肪肝的关系

1.1　脂肪肝与代谢综合征　流行病学研究显示, NAF LD与肥胖、糖耐量异常(IG T)和糖尿病、血脂异常、高血压、高胰岛素血症和IR以及高瘦素血症等因素密切相关,这些伴随因素可单独或联合存在,其中肥胖与NAF LD流行及其严重性关系最为密切。肥胖者NAF LD的患病率较普通人群高4.6倍。内脏型肥胖比皮下脂肪型肥胖、2型糖尿病(T2DM)比1型糖尿病、高甘油三酯(TG)血症比高胆固醇血症与脂肪肝的关系更为密切。作者通过265例脂肪肝的病因分析发现,肥胖、糖尿病和高脂血症相关的脂肪肝(NAF LD)占78.1%。

NAF LD可累及各种年龄和大多数种族的人群,性别与其关系尚有争论。James等总结14篇共583例肝活检证实的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的临床资料,平均年龄46～57岁(中位数50岁)。其中女性占42%～83%(中位数73%),肥胖占30%～100%(中位数84%),IG T或T2DM占2%～55%。尽管28%～100%(中位数80%)NASH患者并无肝病相关症状,但2.5%～58%(中位数37%)患者合并肝纤维化或肝硬化。Angulo等发现在144例经肝活检确诊为NASH的病人中,29%为非肥胖、非糖尿病和血脂正常的患者。同样,Ballentani等发现16.4%的B超诊断的脂肪肝患者并不合并代谢综合

作者单位:上海市第一人民医院消化内科脂肪肝诊治中心,上海　200080征相关疾病。提示尽管NAF LD与代谢综合征关系密切,但其也可见于体重指数(BMI)、血脂和血糖均正常的个体。

1.2　代谢综合征与脂肪肝　近10～15a来,在美国和其他发达国家,由于各年龄组人群肥胖和糖尿病患者明显增多,NAF LD和NASH的发病率不断增高。据报道,欧美及日本普通成人NAF LD的患病率为10%～24%,而肥胖者则高达57.5%～74%;普通儿童和肥胖儿童NAF LD的发生率分别为

2.6%和22.5%～52.8%。大约2Π3的肥胖症以及1Π3以上的T2DM患者合并NAF LD,19%的肥胖症患者可能合并NASH。

Bellentani等通过横断面调查意大利北部257例成人脂肪肝的患病率和危险因素,结果发现正常对照组(67名)、嗜酒组(69名)、肥胖组(66名)以及嗜酒+肥胖组(55名)脂肪肝的患病率分别为16.4%, 46.4%,75.8%和94.5%。与对照组相比,嗜酒组、肥胖组、嗜酒+肥胖组脂肪肝的危险性分别增高2.8、4.6和5.8倍。在嗜酒者中,肥胖使脂肪肝的危险性增加2倍;而在肥胖者中,嗜酒仅使脂肪肝的危险性增加1.3倍。提示肥胖与脂肪肝的关系比饮酒与脂肪肝的关系更为密切。

Marceau等对551例重度肥胖症在减肥手术时肝活检研究发现,86%并发脂肪肝,74%有肝纤维化,24%有NASH,2%发生肝硬化。男性发生脂肪肝的危险性为女性的2.6倍,代谢综合征指标(腰围Π臀围比值升高、IG T、高血压、血脂紊乱)每增加一项,脂肪肝的危险性增加1～99倍,肝纤维化与脂肪肝的程度密切相关,而伴糖尿病或IG T者肝纤维化的发生概率增加7倍。Luyckx等对528例重度肥胖症肝活检研究发现,74%有脂肪肝,其中轻、中、重度脂肪变分别为41%、32%和27%。男性、IG T或糖尿病者脂肪肝的发生率分别高于女性及糖代谢正常者。脂肪肝的严重度与体重指数(BMI)密切相关,但与肥胖的年限和病人的年龄无关。与无脂肪肝的病人相比,脂肪肝患者的空腹血糖和TG水平较高。

Silverman等对100例重度肥胖者研究亦发现,随着血糖增高,肝脂肪变程度显著加剧,而肝组织学完全正常(6%)主要见于血糖正常的肥胖者。提示T2DM 和高脂血症可增加肥胖者NAF LD的患病率及其严重程度。

1.3　代谢综合征与脂肪肝的预后　最近一项病例对照研究显示,隐源性肝硬化患者肥胖和糖尿病比率显著高于酒精性和病毒性肝炎肝硬化,隐源性肝硬化的平均年龄较NASH患者大10岁。并且,隐源性肝硬化失代偿进行肝移植术后极易复发NASH,提示NASH为隐源性肝硬化的重要原因。另有研究显示40%的NASH患者存在进展性肝纤维化,其中10%～15%可发展为肝硬化。几项有关NASH的前瞻性研究表明,年龄>45岁,内脏型肥胖特别是体重反复波动,血糖控制不好的T2DM,血清谷丙转氨酶(A LT)大于2倍正常值上限或谷草转氨酶(AST)ΠA LT比值>1、以及TG>1.7mm olΠL等多项指标并存时,发生重度肝纤维化和肝硬化的危险性增加。T2DM、低白蛋白血症和肝纤维化程度与NASH发生肝硬化和肝病相关死亡有关。随着肥胖和NASH起病的低龄化,目前已有数例肥胖儿童发生脂肪性肝硬化的报道。Matteoni等前瞻性研究132例NAF LD,其中98例10a后再次肝活检,结果初次肝活检为单纯性脂肪肝者无1例并发肝硬化,而原先为NASH 及NASH伴纤维化者分别有21%和28%发生肝硬化。全组病例平均随访8.3a期间43例死亡,其中肿瘤11例、冠心病9例、肝病9例、糖尿病3例、感染3例。群体流行病学研究表明,NAF LD病例预期寿命和死亡率与其BMI和血糖水平密切相关,代谢综合征“相关事件”是影响其预后的主要因素,肝硬化和肝病相关死亡(3%)主要见于NASH病例。

2　IR与脂肪肝的关系

IR为代谢综合征的基础,而肥胖和T2DM不仅是NAF LD常见的两种伴随疾患,而且是其进展为严重肝病的独立危险因素。为此,IR与脂肪肝的关系引人关注。

2.1　IR与脂肪肝　NAF LD患者血液胰岛素及血糖水平显著升高,而胰岛素敏感指数明显降低,对于中、重度肥胖症患者而言,IR和高血压是NAF LD进展的独立预测因素。少量饮酒通过减轻IR似可减慢NAF LD进展。重度肥胖症患者胃成形手术后,随着体重显著下降,IR和血脂血糖相继改善,伴脂肪肝程度显著减轻,提示高胰岛素血症和IR参与肥胖、糖尿病性脂肪肝的发病。

有研究将非糖尿病性脂肪肝患者分为肥胖组和非肥胖组,通过基础胰岛素及口服葡萄糖耐量试验(OG TT)测定显示,高胰岛素血症以及OG TT异常率在两组间并无差异,提示高胰岛素血症及IG T在非肥胖个体脂肪肝发病中亦发挥重要作用。另有学者研究发现,46例血糖和BMI正常的NAF LD患者存在空腹及糖负荷后高胰岛素血症和高TG血症现象,而空腹TG水平和糖负荷后的高胰岛素血症均与脂肪肝独立相关。提示即使体重和OG TT均正常,高胰岛素血症和IR亦为NAF LD的重要组成部分。此外,与IR相关的遗传Π代谢性疾病,例如Bar2 det2Biedl综合征、Alstronm综合征、多囊卵巢综合征、脂质萎缩综合征以及黑色棘皮症儿童,NASH的发病率显著增高,提示高胰岛素血症和IR在儿童NASH发病中亦起重要作用。瘦素是脂肪细胞特异表达的核蛋白,若突变引起脂肪营养不良,表现为IR、脂肪组织丧失、高TG血症和脂肪肝,而补充瘦素或应用二甲双胍、曲格列酮改善IR则可减轻和逆转实验动物脂肪性肝病。

2.2　脂肪肝与IR　尽管IR及其所致糖代谢紊乱可能作为原发病因参与NAF LD发生和发展,但各种原因所致的肝细胞脂肪堆积本身也可诱发和加剧IR。

有研究发现,高脂饮食饲养大鼠,肝脏、肌肉TG 含量的增加与其IR程度密切相关。四环素诱导的Albino大鼠脂肪肝模型组较对照组大鼠对胰岛素的敏感性减低,经胰腺静脉采血证实高胰岛素血症系胰腺高分泌胰岛素所致,而非肝脏对胰岛素降解和清除减少。最近的几项临床研究亦证实,NASH患者的高胰岛素血症和胰岛素敏感性下降与胰岛素分泌增加有关,而非肝脏对胰岛素的摄取和降解发生改变。1例脂质萎缩性糖尿病患者因肝衰竭行肝移植术后18个月,由于并发NASH,其对胰岛素的需求明显增加,提示NASH本身可以导致或加剧IR。脂肪肝时血液和肝脏中显著增多的游离脂肪酸(FFA)、肿瘤坏死因子α(T NFα)、纤溶酶原激活物抑制物(PAI)21、瘦素等可促进胰岛分泌胰岛素形成高胰岛素血症和IR;此外,脂质从脂肪细胞向非脂肪细胞特别是肝细胞内转移可以通过脂肪毒性诱发和加剧IR,从而形成IRΠ葡萄糖毒性与脂肪肝Π脂肪毒性之间的恶性循环。

2.3　IR导致脂肪肝的机制　肥胖、糖尿病和高脂血症等代谢综合征相关病变几乎普遍存在IR,肝脏和外周脂肪、肌肉组织对胰岛素作用的生物反应低于最适度水平,出现代偿性高胰岛素血症伴多元代