利尿剂临床应用建议

噻嗪类利尿剂的用药地位
• JNC推荐的高血压药物治疗的强适应征中，噻嗪类利尿剂居于较显著位置，被
列为心衰、冠心病高危因素、糖尿病及预防卒中复发者的首选降压药物 强适应症 心力衰竭 心肌梗死后 推荐药物 HCTZ, β受体阻断剂, ACEI, ARB, 醛固酮拮抗 剂 β受体阻断剂, ACEI
冠心病高危因素
6年发生率 （/100人）
氨氯地平
6年发生率 （/100人）
赖诺普利
氨氯地平 vs. 氯噻酮
P值
赖诺普利 vs. 氯噻酮
RR （95%CI） P值
RR 6年发生率 （/100人） （95%CI）
全因死亡
脑卒中 终末期肾病
17.3
5.6 1.8
16.8
5.4 2.1
17.2
6.3 2.0
0.96
1.00 1.12
舒张压
安慰剂组 积极治疗组（以利尿剂为基础）
0
1
2
3
4
5
年
0
0
1
2
3
4
经治2年后两组血压达标率：48.0% vs.19.9% (P<0.001)
多中心RCT，n=3845，≥80岁，原发性高血压（SBP≥160 mmHg），利尿剂（吲达帕胺）或安慰剂治 疗；如血压未达到150/80 mmHg则加用ACEI（培哚普利）；主要终点为致死性和非致死性脑卒中
0.4 0.6 0.8
RR
p值 0.99 0.01 0.01 0.04 0.13 0.86
1.2 1.4
预后 CHD CHF 脑卒中 CVD事件 CVD死亡 总死亡
0.4 0.6 0.8
RR
p值 0.70 <0.001 0.74 0.045 0.29 0.30
1.2 1.4
1.0
1.0
Meta分析，42项临床RCT研究，n=192 478，高血压患者
起始服用利尿剂降压亚组 单药达标率 起始服用β受体阻滞剂人群 单药达标率
<1/3
66%
n=4595 n=2040
未达标
达标
系统回顾，入选10项临床研究，n=16164，≥60岁老年高血压患者
JAMA. 1998;279:1903-1907
老年人群
利尿剂显著降低老年高血压心血管事件
90年代初期，3项大规模老年降压研究的公布证实了利尿剂显著降低心血管并发症风险
难治性高血压
难治性高血压加用利尿剂降压疗效显著
ASCOT-BPLA难治性高血压亚组
160 △SBP=21.9 （95%CI 20.8,23.0）
159.1
140 120 100
135.1
80
60
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
85.3 75.8
△DBP=9.5 （95%CI 9.0,10.1）
40
20 0
联合螺 联合螺 内酯前 内酯后
JAMA.2002;288:2981-2997.
META分析：小剂量利尿剂是 预防CVD最有效的一线治疗之一
小剂量利尿剂 vs. 安慰剂 预后 CHD CHF 脑卒中 CVD事件 CVD死亡 总死亡
0.4 0.6 0.8
小剂量利尿剂 vs. β受体阻滞剂
RR
p值 0.002 <0.001 <0.001 <0.001 0.001 0.002
利尿剂在高血压治疗中的临床应用
台州医院 江建军
目录
1 利尿剂临床使用情况 利尿剂的临床药理学特点 利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐 噻嗪类利尿剂的联合降压治疗 保钾利尿剂的降压治疗 新型保钠利尿剂的临床应用
2
3 4 5 6
背景与现况
噻嗪类利尿剂用于治疗高血压已超过50年。
大多数CKD患者存在容量负荷过重，需要利尿剂降压治疗
58%
24.3 10.3
利尿剂
29.0 16.7
β受体阻滞剂 RAAS抑制剂 钙拮抗剂
n=300，回顾性调查某三级甲等医院2003年与2007年原发性高血压住院 病例高血压药物治疗情况
福建用药杂志.2009;31(6):136
目录
1 利尿剂临床使用情况 利尿剂的临床药理学特点 利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐 噻嗪类利尿剂的联合降压治疗 保钾利尿剂的降压治疗 新型保钠利尿剂的临床应用
JAMA.2003;289:2534-2544
利尿剂在各指南中的推荐
• 2010 中国高血压防治指南：小剂量噻嗪类利尿剂（如氢氯噻嗪6.25～25 mg）对代谢影响很小，与其他降压药（尤其ACEI或ARB）合用可显著 增加后者的降压作用 • 2014 JNC 8指南：非黑人患者噻嗪类利尿剂等均为一线，黑人患者利尿 剂为首选 • 2013 ASH/ISH指南：≥60岁的老年高血压患者首选噻嗪类利尿剂与 CCB • 2013 AHA/ACC/CDC科学建议：噻嗪类利尿剂适合于多数高血压患者 的初始和维持治疗
• 1967
美国退伍军人 管理局协作研究-I 美国退伍军人 管理局协作研究-II 高血压检测与 随访计划(HDFP)
• 1970
• 1979
总死亡
1. 2. 3.
JAMA. 1967 Dec 11;202(11):1028-34. JAMA. 1970;17;213(7):1143-52 JAMA. 1979;242(23):2562-71.
噻嗪类利尿剂的降压机制
N Engl J Med 2009;361:2153-64
利尿剂可有效降压
• ALLHAT研究显示，噻嗪类利尿剂可以有效降低SBP和DBP，其中， 在降低收缩压的疗效上优于钙拮抗剂和ACEI类降压药
SBP DBP
噻嗪类利尿剂 钙拮抗剂 ACEI
随访时间（年）
随访时间（年）
JAMA. 2002 Dec 18;288(23):2981-97
AHA 难治性高血压诊断评估和治疗声明2008：
难治性高血压
未应用利尿剂、或利尿剂 剂量不足是难治性高血压的原 因之一
增加利尿剂剂量是控制难 治性高血压的主要手段
难治性高血压患者液体容 量负荷重，利尿剂、尤其是长 效利尿剂对血压控制至关重要
Hypertension 2008;51;1403-1419
N Engl J Med.2008;358:1887-98
老年人群
NICE：年龄>55首选噻嗪类利尿剂
英国高血压指南(NICE)从实用角度出发，建议以年龄为界， 年龄＞55岁的患者应首选噻嗪类利尿剂或CCB(A)
/
利尿剂是难治性高血压 患者治疗的关键用药
1.2 1.4
预后 CHD CHF 脑卒中 CVD事件 CVD死亡 总死亡
0.4 0.6 0.8
RR
p值 0.10 0.07 0.20 0.02 0.34 0.73
1.2 1.4
1.0
1.0
小剂量利尿剂 vs. ACEI
小剂量利尿剂 vs. 钙拮抗剂
预后 CHD CHF 脑卒中 CVD事件 CVD死亡 总死亡
我国高血压治疗率与达标率差距显著
CONSIDER研究
全国7个地区、22个省市（自治区）46家医院的5206例高血压患者 90.1%~96%
一半以上经 治高血压患 者未能达标
35.6%~48.2%
治疗率
达标率
2010年长城会资料
我国高血压人群利尿剂使用率仅10%
China STATUS研究：92家三甲医院，5086例高血压患者
60
56.6
高血压药物使用率（%） 50
40
30 20 10 0
32.0 23.7 20.0 10.1 CCB ARB BB ACEI 利尿剂
中华心血管病杂志.2010;38:230-38.
近年来我国利尿剂使用愈趋下降
%
70 60 50 40 30 20 10 0
某三甲医院不同降压药使用率 2003年 2007年 57.0 48 64.0 49
*绝对风险降低 **相对风险降低 p < 0.01
ALLHAT: 奠定噻嗪类利尿剂一线治疗地位
噻嗪类利尿剂预防心脑血管事件与ACEI、CCB无差异，预防脑卒中优于ACEI， 且有价格优势，应作为降压一线治疗用药
氯噻酮 ALLHAT研究 主要终点 CHD 次要终点 11.5 11.3 11.4 0.98 0.65 0.99 0.81
MRC1
老年高血压
利尿剂 vs. 安慰剂
冠脉事件
SHEP2
单纯收缩期 高血压
利尿剂± β受体阻滞剂 vs. 冠脉事件 安慰剂
利尿剂± β受体阻滞剂 vs. 安慰剂
STOPhypertension3
1. 2. 3.
老年高血压
死亡
BMJ.1992;304:405-12. JAMA.1991;265:3255-3264. Lancet.1991;338(8778):1281-5.
2
3 4 5
6
利尿剂分类
襻利尿剂 噻嗪类利尿剂 保钾利尿剂
肾髓襻升支粗段皮质部
作用于远曲小管
远曲小管和集合管
阻断钠-钾-氯共同转运体
阻断钠-氯共同转运体
抑制钠-氢共同转运体
抑制对氯化钠的主动重吸收
减少Na+和Cl-重吸收
抑制Na+再吸收和减少K+分泌
Saunders：2006-11-10；ISBN: 1416030530 Hypertension: a companion to Braunwald's heart disease
2003年BPLTTC荟萃分析
2007年ADVANCE 研究
2008年HYVET研究
利尿剂降压的初期循证依据
噻嗪类利尿至今已经走过50余年的循证历程 其中若干临床研究具有里程碑意义
利尿剂为基础 主要心血 的积极降压 治疗 vs 安慰剂 管事件 利尿剂为基础 主要心血 的积极降压 管事件 治疗 vs 安慰剂 以利尿剂为基础 的阶梯治疗 vs. 标准治疗
联合螺 联合螺 内酯前 内酯后
n=1411，难治性高血压，在已有三种降压药基础上，加用螺内酯（平均剂量为25 mg）降 压，中位数治疗时间为1.3年
目录
1 利尿剂临床使用情况 利尿剂的临床药理学特点 利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐 噻嗪类利尿剂的联合降压治疗 保钾利尿剂的降压治疗 新型保钠利尿剂的临床应用
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3 4 5 6
噻嗪类利尿剂循证资料翔实
1967年,在具有里程碑意义的美国退伍军人管理局合作研究 1995年以前完成的18 个随机对照试验(RCTs) 2001年PROGRESS研究 2002年ALLHAT研究
1. 2. 3. 4. 中国高血压防治指南2010 James PA, et al. JAMA. 2014 Feb 5;311(5):507-20. Weber MA, et al. The Journal of Clinical Hypertension. 2014;16(1):14–26. Go AS, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Apr 1;63(12):1230-8.
0.20
0.28 0.98
1.00
1.15 1.11
0.90
0.02
0.38
肿瘤
9.7
10.0
9.9
1.01
0.30
1.02
0.67
多中心双盲RCT，n=33 357，高血压患者，比较氯噻酮（12.5~25 mg/d）、氨氯地平（2.5~10 mg/d） 或赖诺普利（10~40 mg/d）疗效，随访4.9年
因其良好的疗效、高性价比、增强其他降压药效力，并降 低病残率和死亡率，至今仍为高血压治疗中的一线用药。
然而，随着钙拮抗剂（CCB）、血管紧张素转化酶抑制剂 （ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）的问世，利尿 剂在高血压患者中的使用率明显降低。
Am Kidney Dis 49:S1-S180,2007(SUPPL2) J Clin Hypertens(Greenwich),2008,10(9):726-734 中华心血管病杂志，2010，38（3）：230-238
*p < 0.01
老年人群
利尿剂降低老老年人群脑卒中风险
HYVET研究
180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 0 8 7 6
主要终点：致死或非致死性脑卒中
收缩压 事件率（%）
血压（mmHg）
5 4 3 2 1
安慰剂组 积极治疗组（以利尿剂为基础）
30%
低剂量噻嗪类利尿剂 是起始降压的优选
SHEP研究 研究开始时
12.5 mg 氯噻酮 可使50%患者达标
随访5年后
仍有30%患者保持此低剂量 增加至25 mg时使另外20%人群达标
20%
50%
30%
12.5 mg 氯噻酮
25 mg 氯噻酮
JAMA. 1991;265:3255-3264
老年人群
老年高血压人群使用利尿剂达标率高
糖尿病 慢性肾病 预防卒中复发
HCTZ, β受体阻断剂, ACEI, CCB
HCTZ, β受体阻断剂, ACEI, ARB, CCB ACEI, ARB HCTZ, ACEI
利尿剂降压的优势人群
利尿剂适用于大多数无利尿剂禁忌证高血压患者的初始 和维持治疗，尤其适合 ※ 老年高血压/单纯收缩期高血压 ※ 血压控制不佳/难治性高血压 ※ 充血性心力衰竭合并高血压