第3章临床药物代谢动力学

积累系数（R）


用来反映多次给药后，药物在机体内的 积累程度 。 药物的积累程度与药物本身的消除速率 常数或半衰期以及给药间隔时间有关。
(C SS ) min (C1 ) min 1 1 e
K
R
(C SS ) max (C1 ) max

AUC SS AUC1 , 0
维持剂量（Dm）与负荷剂量（DL)

Cmax指药物在吸收过程中出现最大血药
浓度
C max FX 0 Kt max e V

tmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓
度的时间
Tmax Ka 1 ln Ka K K
在消除速率常数一定时，吸收速率越快，Cmax越高，tmax越短， 血药浓度下降的速率越快
吸收速率对血药浓度的影响

一级速率过程：简单扩散过程

Hale Waihona Puke Baidu
dc KC K为一级速率常数 dt 零级速率过程：主动转运和易化扩散过 程
dc K 0 dt
k0为零级速率常数
一级动力学vs零级动力学
一级动力学 消除规律 t1/2 AUC 药-时曲线 恒比消除 与剂量无关 与剂量成比例 指数衰减图形 零级动力学 恒量消除 与剂量有关 与(剂量)2成比 例 直线衰减图形


药物到达稳态后给予的药物剂量，称为 维持剂量。 临床上为了使药物尽快到达稳态，先给 予一个剂量使药物迅速达到稳态水平， 称为负荷剂量。
DL 的计算
静脉注射给药：
DL
Dm 1 e
Dm
K
血管外给药：
DL
(1 e K )(1 e K a )
当τ=t1/2时
两个公式均可简化为：

半衰期（t1/2）



生物半衰期（biological half-lifetime）是 指药物效应下降一半所需的时间。 血浆半衰期（plasma half-life time）是 指药物的血浆浓度下降一半所需的时间。 消除半衰期是指消除相时血浆药物浓度 降低一半所需的时间 。
调整用药剂量和用药间隔时间有重要作用。
UV CLR C
U为尿内药物浓度，V为每分钟尿量， C为血浆中药浓度
稳态及稳态药动学参数


定义：在恒定给药间隔时间重复给药时， 当一个给药间隔时间内的摄入药量等于 排出量时，血药浓度达到稳态（steady state）。 一般给药后4~5个半衰期到达稳态。 稳态的药-时曲线。
400 300
消除速率常数
K
K0
房室模型(compartment model)


概念：按动力学特点把身体视为若干个 房室（Compartment）。 ①接受药物及消除药物的速率常数相似 的部位可视一个房室； ②与器官、组织的血流量、膜的通透性、 药物与组织的亲和力等相关。 封闭系统与开放系统
一室模型与二室模型的比较
血药浓度-时间曲线下面积（AUC）
C(mg/L)
6 4 2 0 0 2 4 6 8 10 12
单次血管外给药后的药物浓度-时间曲线
Cmax AUC
tmax
t(h)
AUC可代表被吸收到体内的总药量
AUC的计算——梯形法

梯形法
AUC
i 1 n
Cn Ci 1 Ci (ti ti 1) 2 K
Xp，Vp
一室模型与二室模型的比较
一房室模型 二房室模型
（血管外给药）
Ka X0 C，V K X0
（血管外给药）
Ka
中央室
K10
XC，VC K12
周边室
K21
Ka代表吸收速率常数
Xp，Vp
静注二室一级动力学模型
C(ng/ml)
250 200 150 100 50 0 0 2 4 6 8 10 12
其他途径的吸收
• 注射部位的吸收 • 呼吸道的吸收 • 皮肤和黏膜吸收
三、药物的分布
• 药物从血液循环向机体各组织转运的过 程称为分布。
影响药物分布的因素
• • • • • 组织血流量 药物的组织亲和力 血浆蛋白结合 体液的pH和药物的理化性质 体内屏障
血脑屏障 胎盘屏障 血眼屏障
四、药物的代谢
t1/2的计算
一室模型 二室模型
t1 / 2
0.693 K
t1/ 2
0.693

当药物在体内符合一级动力学过程时，其 消除半衰期与血药浓度水平无关。
清除率（CL）


指单位时间内机体清除药物的速率，其 单位有：L/h，mL/min等 。 总清除率 CL总 = CL肾 +CL肾外
CL的计算
AUC的计算——积分法
⑴静脉注射 一室模型 C0 AUC K
⑵血管外给药 一室模型
FX 0 1 1 AUC A( ) K Ka KV
二室模型
AUC A


B

二室模型
AUC A


B


G Ka
表观分布容积（Vd）



设想药物是均匀地分布于各种组织与 体液，且其浓度与血液中相同，在这 种假设条件下药物分布所需的容积称 为 Vd 。 是一个数学概念，并不代表具体的生 理空间。 代表给药剂量或体内药物总量与血浆 药物浓度相互关系的一个比例常数。
Dt Vd Ct
Vd的计算
⑴静脉注射 一室模型
Vd X0 K AUC0
二室模型
X0 Vd AUC0
⑵血管外给药 一室模型
Vd FX 0 K AUC0
二室模型
FX 0 Vd AUC0
Vd的应用
估算血容量及体液量。 反映药物分布的广度和药物与组织结合 的程度 ①正常体液值：0.6L/kg； ②药物Vd为0.1~0.3/kg，表明药物不易进 入组织； ③药物Vd>0.6kg，表明有组织蓄积。 根据表观分布容积调整剂量。
药物转运体
• 转运体在药物体内转运过程的作用
吸收：例如在胃肠道P-GP介导的外排； 分布：屏障组织中存在的外排转运体； 代谢：ABC转运超家族及OATP在肝胆 外排药物中的作用； 排泄：例如外排转运体阻止药物重吸收。
药物转运体（举例）
• P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp ）
多药耐药基因1（multidrug resistance 1, MDR1，现称ABCB1）的产物，广泛分布于 全身组织器官。 P-糖蛋白的作用是将药物（包括其他化学物 质）从细胞内转运到细胞外，降低细胞内的 药物浓度。P-糖蛋白在药物吸收、分布、代 谢等过程介导了重要的外排作用 。
药物在胃肠道的吸收
胃
表面积
吸收
小肠
小 大
大肠
小
缓(控)释 剂、栓剂
酸性药液体 主要部位 药
方式
被动吸收
被动、主 动吸收、 其他
被动为主 胞饮、吞 饮
影响药物自胃肠道吸收的因素
• 药物方面因素 • 机体方面因素： 胃排空及肠蠕动功能 血流量 首关消除（first-pass elimination）
药物的体内过程
一、药物的转运机制与转运体
• 被动转运 滤过 简单扩散 • 载体转运 主动转运 易化扩散
一、药物的转运机制与转运体
• 药物转运体（transporter） 摄取性转运体：OATP、OAT、OCT、 PEPT、CNT、MCT…… 外排性转运体：P-GP、MRP、BCRP、 LRP ……
D =100, τ = 0.5t 1 /2
浓度
200 100 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 时间(半衰期)
D =200, τ =t 1 /2
D =100, τ =t 1 /2 D =100, τ =2t 1 /2
多次静脉注射给药后的药-时曲线
稳态的主要药动学参数


稳态血药浓度：Css 最高稳态血药浓度：(CSS)max 最低稳态血药浓度：(CSS)min 平均稳态血药浓度：Cav 积累系数：R 负荷剂量：DL
DL=2Dm
生物利用度（bioavailability ）



概念：指药物从某制剂吸收进入全身血 液循环的速度和程度。 意义：评价药物制剂质量的重要指标， 也是选择给药途径的依据之一。 分类 绝对生物利用度（F） 相对生物利用度（Fr)
绝对生物利用度（F）

F指血管外给药后，吸收进入血液循环的
第3章 临床药物代谢动力学
主要内容
药物的体内过程
药物代谢动力学参数
临床给药方案的拟定与调整
第一节 药物的体内过程
临床药物代谢动力学
临床药物代谢动力学（Clinical parmacokinetics）简称为临床药代动力学或临床 药动学，它是以药动学的基本原理和基本规 律为理论基础，研究药物在人体（主要是患 者）内吸收（absorption, A）、分布（distribution, D）、代谢（metabolism, M）和排 泄（excretion，E）的ADME体内过程动态 变化规律，并运用数字图解或方程计算来表 达其规律。
log C
1000 100
α相 β相 t(h)
10 1 0.1 0 2 4 6 8 10 12
t(h)
C Ae
t
Be
t
药动学参数

血药浓度-时间曲线下面积（AUC） 表观分布容积（Vd）-分布 半衰期（t1/2）-消除 清除率（CL）-消除
稳态的药动学参数
生物利用度：F，Fr
一室模型 二室模型
将整个机体看作一个房室 将整个机体划分为两个房室 （血流量多、血流速度快的 组织器官构成中央室，其余 构成周边室）
机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡。
一室模型与二室模型的比较（静 脉注射）
一室模型 二室模型
K X0 C，V
X0
中央室
K10
XC，VC K12
周边室
K21
K代表消除速率常数
100 75
浓度
1
2
3 最小中毒浓度MIC 最小有效浓度MEC
50 25 0 0 4 8 时间
12
16
三种制剂的药-时曲线比较
第三节 临床给药方案的拟订与 调整
给药方案的调整
给药方案是指给药途径、给药剂量和用药间 隔时间的确定。 • 给药途径的选择 • 不同给药方案的拟订 • 个体化给药方案的调整
药物量占所给予的药物总量的比例。
绝对生物利用度（ F） AUC 血管外 AUC 静脉注射
相对生物利用度（Fr)

指血管外途径给予的两种制剂等剂量使 用后，二者吸收进入血液循环的药物量 之比
受试制剂的AUC 相对生物利用度（ r） F 参比制剂的AUC
血药峰浓度（Cmax）与达峰时间（tmax）
• 药物的代谢又称生物转化或药物转化， 是指药物在体内经酶或其他作用而发生 的化学结构改变。 • 药物代谢的方式主要分为两类： I相代谢反应：氧化、还原、水解 II相代谢反应：结合
药物代谢酶：CYP450酶
• CYP450酶是最为重要的一种混合功能氧 化酶。 • 因该酶含有一种性质特殊的血红蛋白， 在还原状态下可与一氧化碳结合在λ= 450 nm处呈明显的吸收峰，所以又被称 为细胞色素P450（简称CYP）。
P-糖蛋白在ADME过程介导的外排作用
引自：Lemahieu W, Maes B. Current Enzyme Inhibition, 2007; 3: 217-241.
二、药物的吸收
• 药物从给药部位进入血液循环的过程称为 吸收。 • 临床上的给药途径除局部用药外，一般包 括血管内（动脉、静脉）给药途径和血管 外（口腔、胃肠道、肌内、皮下、肺和直 肠）给药途径。 后者涉及吸收。
CYP酶的诱导剂与抑制剂
五、药物的排泄
• 药物的排泄是指体内药物或其代谢物排 出体外的过程 。 • 肾是大多数药物排泄的重要器官，经胆 汁排泄也较重要，某些药物也可从肠、 肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出 。
肾排泄
• 肾小球滤过 • 肾小管分泌 • 肾小管重吸收
第二节 药代动力学参数
速率过程与速率常数
给药途径的选择
• 静脉内给药 • 血管外给药 ①肌内给药及皮下给药 ②口服给药 ③直肠给药 ④……
肝CYP酶比例
影响药物代谢的因素
• • • • • 遗传因素：多态性 环境因素 ：酶抑制与诱导 食物与营养状态 年龄与性别 病理因素
药物代谢酶基因多态性
• 异喹胍羟化代谢多态性 • S-美芬妥英羟化代谢多态性 • N-乙酰化转移酶（NAT）及其多态 性 • 硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）及其多 态性 • UGT酶系及其多态性

根据静注剂量与药-时曲线下面积的比值计算
静脉给药： 血管外给药：
CL总 X0 AUC
FX 0 CL总 AUC
CL的计算

根据药物中央室分布容积与药物消除速 率常数的乘积计算
一室模型： CL=KVd
二室模型： CL=K10V1
CL的计算

根据药物的消除机制计算 药物肾清除率（CLR）：指每分钟有多 少毫升血浆中的药物被肾清除。 当药物部分或全部以原形从肾排泄时， 可以下式计算 CLR：