第三章 药物的溶解和分配

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药物的溶解度、溶解度 参数理论及其测定
溶剂 气体 举例 空气（气溶体）
溶液的形成
溶质 气体
液体
固体 气体 液体 固体 气体 液体 固体
气体
气体 液体 液体 液体 固体 固体 固体
水溶于氧气
碘蒸汽在空气中 碳化的水 乙醇溶于水 氯化钠溶液 氢气溶于钯 矿物油溶于石蜡 金银混合物
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药物的溶解度、溶解度 参数理论及其测定
诱导力－永久偶极矩与诱导偶极矩间相互作用（变性极化作用） 极化分子与非极化分子之间作用力 2 12 ED 6 苯溶于乙醇 r 2非极化分子极化时的变形极化率 色散力－瞬间偶极矩之间的相互作用力（瞬间极化作用） 3 II 非极化分子之间作用力 EL 1 2 1 6 2 2 I1 I 2 r I电离能
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药物溶解性与分子结构
•药物分子与溶剂分子间相互作用 离子－偶极作用： 离子性药物吸引附近的极性溶剂分子而溶解 盐酸普鲁卡因溶解于水 离子－诱导偶极作用： 离子性药物吸引附近的非极性溶剂分子，并使 其获得诱导偶极 碘化钾与碘相互作用 硝酸银与苯相互作用
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Baidu Nhomakorabea
药物溶解性与分子结构
范德华力： 静电力－分子永久偶极矩间的相互作用（定向极化作用力） 极化分子与极化分子之间作用力 多数酰胺、低级酮、醇溶于水 2 2 12 2 Ek μ偶极矩，kB玻耳兹曼常数 3 kBTr6
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药物的溶解度、溶解度 参数理论及其测定
拉乌尔定律：1887年法国物理学家拉乌尔（Raoult）在溶液蒸气压 实验中总结出著名的。 如果溶质是不挥发性的，即它的蒸气压极小，与溶剂相比可以忽略 不计，则在一定的温度下，稀溶液的蒸气压等于纯溶剂的蒸气压与 其克分子分数的乘积。即 p1＝ p10 x1 式中 p1-溶剂的蒸气压，溶质是不挥发性时，即为溶液的蒸气压； p10－纯溶剂的蒸气压； x1－溶液中溶剂的克分子分数。
V ln g 2 (1 2 ) RT
2 2 2 1

溶解度参数与活度系数的关系
式中γ2 ―活度系数，δ1―溶剂，δ2―溶质，V2―过冷液体时的摩尔 体积，Φ 1―溶剂的体积分数，R―常数，T―溶液的温度

溶解度参数测定：可由液体的摩尔气化热与液体的摩尔体 积求得
HV RT 1/ 2 U 1/ 2 i ( ) ( ) Vi Vi
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溶解度与生物过程


药物溶解度与生物活性相关，并能影响药物的吸收。 弱亲水性药物在胃肠中缓慢溶解，并在许多情况下， 溶解速度成为药物吸收的控释步 药物分子在生物膜中的溶解度对药理、生理、毒理 学研究是很重要的。生物膜不同于简单的溶剂，是 具有一个2.5~3.5nm厚的双分子层结构，存在碳氢 链的中心内核部分，不能用简单的溶解理论加以研 究 有的药物水溶性越低，脂溶性越好，越易吸收，如 洋地黄毒甙、地高辛、卡巴因等 正辛醇常在药物的分配系数测定中被作为模拟生物 类脂相的溶剂，溶解度参数与膜的 吸收速率有关
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药物的溶解度、溶解度 参数理论及其测定


药物溶解度的测定方法有分析法和定组成法。 1 ）分析法：将药物溶解在溶剂中，在恒温条件 下达到饱和溶液，然后准确量取一定量该溶液， 测定其浓度或者将该溶液的溶剂蒸去、烘干至恒 重，即可算出饱和溶液的浓度 2 ）定组成法：准确称量一定量的药物与一定量 溶剂配成一定组成。装入测试管中加热，测定药 物完全溶解温度与将药物全溶刚刚有微细结晶析 出时的温度，此组成即为该温度下药物溶解度 溶解度测定装置如下
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药物溶解性与分子结构
取代基种类影响药物水中溶解度 取代基：疏水性取代基－CH3，－CH2－，－N(CH3)2, －SCH3，－OCH2CH3，－F， －Cl， －Br 微亲水性取代基 －NO2， －COOH 亲水性取代基 －CHO， －NH2 强亲水性取代基 －COO－，－NH3＋，－OH 取代基位置： 邻二苯酚 熔点/℃ 105 溶解度/mol L-1 4.0 间二苯酚 111 9.0 对二苯酚 170 0.60


1.溶解是制备各种液体制剂的前提，只有溶质均匀分 散，分散体系才能稳定； 2.对于消化道吸收的药物，只有溶解才能被吸收入血 ，才能被血液运送到靶器官和部位。
• 药物的溶解是制剂稳定、发挥药效的前提。

一般而言，所有碱金属盐类、醋酸盐类、高氯酸盐类、氯酸盐类、硝酸盐类、 氯化物、溴化物均可溶。银化物、铅化物、汞化物、磺酸盐、磷酸盐、氢氧 化物、氧化物、硅酸盐、硫化物、硫酸镁、硫酸钡等为不溶物。
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药物的溶解度、溶解度 参数理论及其测定
pump UV spectrophotometer
图4-1 溶解度测定
thermometer disk holder log converter
Water bath With thermostat Magnetic stirrer apparatus
recorder
极易溶解: 1g(ml) → <1ml溶剂 易溶: 1g(ml) → 1~10ml溶剂 溶解: 1g(ml) → 10~30 ml溶剂 略溶: 1g(ml) → 30~100ml溶剂 微溶: 1g(ml) →100~1L溶剂 极微溶解: 1g(ml) → 1~10L溶剂 几乎不溶/不溶: 1g(ml) → >10L溶剂
4-1 药物的溶解度、溶解度 参数理论及其测定
活度与活度系数

当药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分 子的作用力时，药物的溶解度较小，反之则药 物的溶解度较大。

在非理想溶液中，药物与溶剂间常相互作用， 需要用活度来代替药物的浓度，活度又称有效 浓度。活度a与溶解度X的关系为： a = X g 其中g为活度系数。
第三章 药物的溶解和分配 (liquefy and distribution)
本章主要讨论与药物制剂的制备与应用有关的药 物在液体中溶解度和药物分配系数等相关内容 药物在液体中的溶解度数据是制备注射液的最基 本参数。药物在细胞膜内的溶解度直接影响药物 的生物利用度 药物的分配系数数据也是药物的疗效与毒性的重 要参数
ln X H f (T0 T ) / RTT0 (1 2 )2V12 / RT
X溶解度，Hf分子摩尔溶解热，T0溶质熔点，T溶解温度， 1 、2分别为溶剂和溶质的溶解度参数，V摩尔体积， R气体常数 1溶剂占有的总体积分数，稀溶液时，1＝1
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药物的溶解度、溶解度 参数理论及其测定
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药物溶解性与分子结构
• H原子与电负性大的X原子形成共价键时，在H原子上有剩余作用力， 与电负性大的Y原子形成一种较强的、具有方向性的范德华键。 X－H•••Y • 特点：键能（<30 KJ mol-1）比化学键弱，比范德华力强 方向性和饱和性 X, Y电负性越大氢键越强,Y半径越小氢键越强 • 氢键对物质物理化学性质的影响 分子间氢键，使熔点、沸点、熔化热、汽化热、密度、表面张力、黏度 增大，影响晶体结构 H2O沸点>H2S 分子内氢键，使熔点、沸点、熔化热、汽化热、升华热降低，影响溶 解度，酸碱性 苯酚的邻位－NO2，－COOH，－CONH2 邻硝基苯酚的熔点45℃，间硝基苯酚熔点96℃ NH4OH 弱碱， R4NOH强碱
A―牢固附着层，B―结构破坏层，rc―晶体半径，rion―离子半径
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药物分子溶剂化作用与水合作用

药物分子、离子的水合作用： 药物分子水合作用大小与分子中的-OH基所处的空间位 置有关 药物的离子种类不同时，其溶解度不同 离子的大小也很重要，离子的表面积是水分子极化的决 定因素。离子的水合数目是随离子半径增大而降低 多数药物是有机电解质，决定其溶解度有以下因素： 1）离子化程度 2）分子的大小 3）取代基团与溶剂的相互作用 4）晶体性质与溶剂性质
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药物溶解性与分子结构
分子结构与溶解度
溶解度与分子表面积近似计算法(化合物在水溶液中 的溶解度与分子表面积的关系)
ln S 4.3A 11.78
S是摩尔溶解度；A是总表面积，单位为nm2


化合物
正戊醇 3-甲基－1－丁醇 2-甲基－1－丁醇
A/nm2
3.039 2.914 2.894
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药物的分配系数及测定 与影响因素
药物在水相与脂相(类脂生物相)平衡时，药物在水相的化学势(μ(w))等 于药物在脂相(油相)的化学势(μ(o))，即μ(w) =μ(o)，则
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• 溶解度参数（） 代表相同分子间的内聚力，两组分的值越接近，越能互溶。 作为物质极性的一种量度，越大极性越大。 U i 1/ 2 H v RT 1/ 2 ( ) i ( ) Vl Vi
Hv分子摩尔汽化热，V分子的摩尔体积
药物的溶解度、溶解度 参数理论及其测定
△Ui：溶质与溶剂分子间的内聚能；△Ui /Vi：内聚能密度；
• 气－液溶液 气体以分子或离子状态分散于溶剂中而形成的均匀分散体系。 理想气体溶于液体符合亨利定律：一定温度下，一定量液体溶解 气体的质量与该气体的分压成正比。 • 液－液溶液 液体药物以分子或离子状态分散于溶剂中而形成的均匀分散体系 两种液体混合：完全互溶 几乎不溶（加乳化剂） 部分互溶（增溶，助溶） • 固－液溶液 增溶，助溶
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药物的溶解度、溶解度 参数理论及其测定
一、药物的溶解度
• 系指在一定条件下，溶质在溶剂中达到溶解平 衡时所形成的饱和溶液的浓度。

此平衡是在“一定条件下”的
• 如溶剂、温度、压力等。

饱和是 “动态”平衡。 “过饱和”溶液 在溶液中形成微小的粒子。
NaCl溶解平衡状态

溶解度常用一定温度下 100g溶剂中溶解溶质的最大克数来表 示，亦用质量摩尔浓度mol/kg或物质的量浓度mol/L来表示
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溶液的种类
药物的溶解度、溶解度 参数理论及其测定
• 理想溶液 各种分子间的作用力相等，即溶质分子之间、溶质与溶剂之间、溶剂分子之 间的作用力均等，遵从拉乌尔定律。溶质分子与溶剂分子之间混合时无体积 效应、无熵变、无热效应。 甲醇＋乙醇（√），硫酸＋水（×） • 真实溶液（非理想溶液） 正规溶液：非极性溶质溶于非极性溶剂所形成的溶液。 溶质分子与溶剂分子间无化学相互作用，溶质分子与溶剂分子间混合时无体 积效应、无熵变，但有热效应，为吸热反应。 非正规溶液：极性溶质溶于极性溶剂所形成的溶液。溶质分子间或溶剂分子 间有缔合作用、溶质分子和溶剂分子间有溶剂化作用，或两种或两种以上溶 质发生缔合作用。溶液分子间产生氢键缔合、电荷迁移或酸碱反应等。 溶解过程与粒径、温度、pH等因素有关。 溶剂化作用 放热，
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药物溶解性与分子结构
药物分子在溶剂中溶解性靠药物分子与溶剂分子间的相互 作用，即分子间相互作用引力。若药物分子间的作用力大 于药物分子与溶剂分子间作用力则药物溶解度小；反之， 溶解度大。 分子间相互作用力由以下四种 离子―偶极作用力 离子―诱导偶极作用力 范德华引力 氢键

主要内容



药物的溶解度、溶解度参数理论与测定 药物溶解性与分子结构 药物分子溶剂化作用与水合作用 溶解度与生物过程 药物的分配系数及测定与影响因素 π加和法计算分配系数及LgP的应用 提高药物溶解度的几种方法
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药物的溶解度、溶解度 参数理论及其测定

药物的溶解
• 系指溶质以分子或离子的状态分散于溶剂中形成 均匀分散体系的过程。
分子间引力：ET ＝EK ＋ E
D
＋E L
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药物溶解性与分子结构
• 范德华力特点：
它永远存在于一切原子或分子间的一种作用力；
它是一种吸引力，大小为每摩尔只有几十千焦耳，比化学键能小1－2个数量
级 没有方向性和饱和性
作用范围约几百皮米（pm，10-12m），属于长程作用力
其中最主要的是色散力
氢键：
溶解度/mol L-1
0.26 0.311 0.347
沸点/ ℃
137.8 131.2 128.7
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药物分子溶剂化作用与水合作用

溶剂化理论：溶剂化是描述药物分子或离子与溶剂分子的 结合作用，如果溶剂是水就是水合作用 药物分子或离子的溶剂化理论模型较多，在此只介绍比较 直观的溶剂化层分层结构理论，如图4-2 溶剂化层分层结 构示意图