AMPA受体与突触可塑性

大鼠的大脑切片模型
把大鼠大脑内的AMPA受体用荧光 蛋白做了标记，跟踪AMPA受体的 变化情况。
一般情况下神经树突突起 上的受体数量不到1％。
在LTP发生时，AMPA受体会 重新分布到树突突起上。
突触后膜上AMPA受体数量的变化可能是突触可塑性的机制之一。
AMPA受体的分子结构与组成
AMPA受体是由GluR1－GluR4四种亚型组成的复合物，每个复合物包括4到5个 亚型。在成年大鼠海马兴奋性神经元细胞，大多数AMPA受体由GluR1－GluR2 或GluR3－GluR4复合物组成。
LTP诱导之后
可检测到重新组合的GluR1亚型的重分布
GluR1亚型C－末端的突变，使其不能与PDZ结构域蛋白相互 作用，从而阻止GluR1重新分布。
因此，构成性通路和维持性通路的相互作用是突触持续调节和自我维持机制的关 键。
Reference
Richard L. Huganir, Roger A. Nicoll. AMPARs and Synaptic Plasticity: The Last 25 Years. Cell Press.October 30, 2013
AMPARs and Synaptic Plasticity
AMPA受体与突触可塑性
突触传递长时程增强（LTP）作为信息储存的客观指标，其 机制十分复杂。
海马CA1区LTP的机制。海马的兴奋性突触传递由谷氨酸受 体介导。
突触后膜上的兴奋性谷氨酸受体有两类，主要起作用的有 NMDA受体和AMPA受体。
当存在兴奋性 突触后电流
突触后胞吐作用阻断，导致非激活依赖性 AMPA受体介导的突触反应性下降，而NMDA 受体介导的反应却不受影响
阻断胞饮作用，可增加AMPA受体介导的突触反 应，推测是由于AMPA受体持续插入突触胞质膜 上引起的
此外在神经元内注射抗－NSF抗体，阻断膜融合，可引起神经传导迅速下降。
助于记忆的形成
Hale Waihona Puke Baidu
维持性通路
始终处于激活状态，突触后膜上已存 在受体的重分布这个过程中受体数目 不增加也不减少，维持受体的转化。
助于记忆的巩固
同时AMPA受体亚型的组成，决定了突触上AMPA受体的插入或移出方式。
含有GluR1亚型的受体依靠构成性通路在突触上分布。
GluR1基因敲除大鼠不能诱导产生LTP。
AMPA受体的迁移和定位通过受体的胞内C末端和大量胞质蛋白的相互作用来控制。
由于GluR1和GluR2 具有不同的C末端， 决定了Glu受体亚型 和Glu受体蛋白作用 是亚型特异性。
含有PDZ（PSD95，DLG，ZO－1） 结构域
此结构域可与各种跨膜蛋白的C末端作 用，形成功能性折叠物。
AMPA受体对突触可塑性和稳定性的调节
Kullmann首次发现，NMDA受体可持续地与量子化释放的神经递质结合，结合量远超 过AMPA受体与递质的结合量。
AMPA受体和NMDA受体可能独立存在于兴奋性突触上。
在成年大鼠海马部位确有部分突触只具有NMDA受体而缺乏AMPA受体。 我们将这种只具有NMDA受体，缺乏介导快速兴奋性突触传递AMPA受体的 突触，称为 “静寂突触”。
高频刺激诱导LTP产生，突 触后膜去极化
NMDA受体通道开放，Ca++进 入细胞 细胞内Ca离子持续升高
Ca离子与CaM结合激活钙－钙 调蛋白依赖性激酶II（CaMKII）
AMPA受体亚型GluR1磷酸化
AMPA受体从非突触位点（细胞内 或邻近的突触外膜）重新分布到突 触部位。
功能性AMPA受体可激活“静寂”突触，使其转变为功能性突触。
Ca++浓度升高
蛋白激酶的活化
通过磷酸化使突触后AMPA 受体的效能增高；
通过突触前修饰使神经递质释放增加。
通过这两条途径使突触后兴奋性增强，产生 LTP现象。
有看法认为：AMPA受体和NMDA受体共存于单个兴奋性突触上，两者在突触传递时 协同作用。
有人提出假设：认为突触传递强度的改变可能是AMPA 受体的插入介导的。
在将GluR1/4与GluR2/3亚型分开来建立亚型特定性模型进行研究的时候发现：
AMPA受体通过构成性通路（constructive pathway）和维持性通路（maintenance pathway）两种调节，插入和移出突触。
构成性通路
处于非激活状态时，没有突触可塑性形成。
一旦激活，受体插入突触后膜引起AMPA 受体数目增加迅速产生瞬间兴奋
AMPA受体通过与膜蛋白的相互作用，调节突触的可塑性和稳定性。 NSF蛋白与AMPA受体GluR2亚型C－末端的相互作用
破坏
引起膜表面AMPA受体分布密度降低以及影响AMPA受体 在突触后膜上的插入或移出。
AMPA受体通过胞饮和胞吐作用在细胞质和细胞膜表面循环。
海马CA1区锥体细胞的胞饮和胞吐作用受到破 坏，
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