乳腺癌相关基因的分子遗传学研究进展

（同源重组障碍） ； （ 染色体断裂） ； （基 2D./Q/,/Q+ N.+RSR0+ 0+1/Q+ G1,-RNGBG-F O+C+2因组失稳定性） ； （细胞周期检控点功能完整） ； 2+BB 2F2B+ 0+1/Q+ G1,-RNGBG-F G1-R2（检控点活化） ； （ 基因组错误耐受） ； 2D+2S’/G1- R2-GTR-G/1 0+1/Q+ +../., -/B+.R-+O ,+A （选择性生长劣势） ； （肿瘤 B+2-GT+ 0./U-D OG,ROTR1-R0+ R22+B+.R-+O -PQ/P. O+T+B/’Q+1加速进展） #$% " $D+2S’/G1- G1R2-GTR-G/1 R1O "#$% 0+1+AQ+OGR-+O -PQ/.G0+1+,G, V1R2-GTR-G/1 /C
Байду номын сангаас
使 !"#$& 高度磷酸化 （ $N" $N" 作为细胞周期检控点信号， 往往是在羟基脲作用后控制 !"#$& 的磷酸化； $NP 则主要
［&］ 参与受到电离辐射的 !"#$& 磷酸化 ） 。 !"#$ 蛋白通过同
均表现出细胞周期依赖性， 在 *& M K 期分 *’ 和 *& 早期较低，
［H］ 界时达到高峰 。
编码 !*( W !*) 的核磷蛋白。通过抑制转录因子 3&X 而抑制 细胞增殖和细胞转化。正常乳腺组织中 #N 基因表达率 Y (*? 。#N 基因失活的主要机理是缺失或突变。约 &(? 的乳
［!=］ 腺癌存在 #N 基因的杂合性丢失及基因结构的异常 。
均异常； 散发性乳腺癌则主要是相应染色体区域包括的杂合 （基因型为 "#$% 6 5 4 ， 性缺失 （ B/,, /C D+-+.EF0/,G-F，HIJ） "#A
・ &LC ・
・ 综述 ・
乳腺癌相关基因的分子遗传学研究进展
吴扬 杨莉 魏于全
【摘要】 对乳腺癌分子发病机理的研究已取得不少进展。其中涉及多种基因异常， 包括易感基 因、 癌基因、 抑癌基因等， 对于乳腺癌的诊断、 治疗及预后判断均具有提示作用。乳腺癌易感基因， 尤 其是 !"#$ 的异常在乳腺癌发病中更具意义。 【关键词】 乳腺癌； 相关基因； 进展 !"#$"%&& ’( )#*%+,*-" $%(%.’+& #/ +#""%*-.’($ $%(%& #/ 0"%-&. +-(+%" =./.$%D2+) C$+: @ 51 @ 1%+%E8 @ %24 ） 【10&."-+.】 *++, -.+/.011 231 4005 63,0 75 820 .0103.9201 +5 9+..0:3875/ /0501 +; 4.0318 93590. 75 .09058 <03.1= >?780 3 ;0@ A75,1 +; /0501 1?92 31 1?190-8747:78< /050， +59+/050 35, 8?6+. 1?--.011+. /0501 23B0 4005 ;+?5, （ !"#$）71 @782 76-:79387+51 ;+. ,73/5+171，820.3-< 35, -.+/5+171= $45+.63:78< +; 4.0318 93590. 1?190-8747:78< /050 +; /.038 17/57;793590，01-0973::< 75 820 ,0B0:+-6058 +; 4.0318 93590.= 【2%3 4#"5&】 4.0318 93590.； 9+..0:3875/ /050； -.+/.011 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一， 多发于欧美国 家。在我国尤其是经济发达区其发病也呈上升趋势。在许 多大中城市， 乳腺癌已占妇女恶性肿瘤死因的首位。乳腺癌 严重威胁着妇女的健康。随着细胞生物学和分子生物学技 术的发展， 对乳腺癌发病机理进行了广泛而深入的研究。乳 腺癌的发生发展涉及多个异常基因， 特别是乳腺癌易感基因 （主要是 !"#$） 。 !"#$& 及 !"#$C 的发现， 是癌基因、 抑癌 基因研究中的一个重要进展 义介绍如下。 6 乳腺癌易感基因 乳腺癌易感基因一直是研究的热点， 而 !"#$& 和 !"D #$C 是迄今发现与乳腺癌发生最重要的易感基因。严格而 言， 属于抑癌基因。 !"#$& 定位于人 &EFC&， 编码 &G%H 个氨 基酸的蛋白质。 !"#$& 蛋白是一种 IJ$ 结合蛋白； !"#$C
［7］ 。所以 "#$%! 可能在较大程度上依赖 ’() 或 3# 发、 高发 ［!］ 而发挥其肿瘤抑制活性 。
乳腺与卵巢都是雌激素反应组织器官。雌激素可能影 响 "#$%! 的活性， 反过来， "#$%! 也可能抑制雌激素受体的 活性。有研究认为雌激素在影响乳腺癌发病风险方面具有 双向作用。年轻妇女中其乳腺组织累积突变尚未达到致癌 的程度， 雌激素使 "#$%! 活性增加， 从而保持遗传稳定性并 介导细胞分化， 降低乳腺癌发病风险； 而老年妇女的乳腺组 织可能含有大量由雌激素促生长的转化细胞。尽管老年妇 女 "#$%! 也可能被雌激素活化， 但其功能可能因年龄因素 造成的甲基化等改变而受损。在已有 "#$%! 突变加上高雌
［C］ 定位于 &HF&C， 编码 H(&G 个氨基酸的蛋白质 。正常情况下 ［&］
!" #$%& ， #’() *+ ， !,- #./.$%
（ 0$%123 02%423 ， !254 06+%$ 7859+4$: ， ;+16.$% "%+<235+4= ， 062%&>. ， ;+16.$% %&’’(& ? @ A @ 06+%$ @ ,BC$+: ：
［&， %］ 性增加 （图 &） 。
近来， 人们发现在野生型缺失 !"#$& 的乳腺癌细胞株 R##&SHE 表现出对电离辐射的高度敏感性以及受损 IJ$ 修 复过程受阻； 而有野生型 !"#$& 稳定表达的细胞株则对电
［E］ 离辐射不敏感， 并具有稳定的 IJ$ 修复功能 。这说明修
复受损双链 IJ$ 是 !"#$& 的一项重要功能。当 K 期细胞接 触电离辐射或羟基脲等因素时， 复制 IJ$ 聚合酶功能异常， 受阻， 靠近复制叉位置的单链 IJ$ 区带及子链间隔持续存 在， !"#$&、 !"#$C、 "3,L& 及相关修复蛋白迅速易位至复制 区域。子链间隔还可能激活 K 期检控点信号 $NP、 并 $N"，
属于一类磷酸肌醇激酶家族， 其同源蛋白包括 $N"、 P09&、 这些蛋白在 IJ$ 损伤及细胞周期检控点活化时 N0:&、 "3,LH， 发挥重要作用） ； 癌基因如 9D6<9 等； 损伤修复蛋白如 "3,L&
［(］ 以及细胞周期调节子如周期素、 周期素依赖性激酶等 。如
等位基因上有三者任一区域发生突变，就会导致 !"#$& 的
・ !() ・
［!］ 作用 ， 或与某些序列非特异性的转录调节蛋白相互作用： ［!*］ ； "#$%& 可下调 ’() 的转录活性 "#$%! 过度表达时会抑
制雌激素受体 （ +,-./0+1 .+2+’-/.，3#） 的活化。令人瞩目的是 在与 "#$%! 有关的肿瘤中往往有 ’() 突变和 3# 阴性表现。 有 "#$%! 4 5 4 或 "#$%& 4 5 4 的胚胎在细胞周期受阻时往 往出现由检控点引发的死亡瀑布效应； 而在 ’() 突变或 ’() 6 5 4 遗传背景下的 "#$%! 6 5 4 小鼠常发生乳腺肿瘤的早
具体可将 !"#$& 蛋白分为 H 个重要的与 IJ$ 修复相关 的结构域： （ .75/ ,+6375） ， 即 IJ$ 结合区 JD端的锌指结构域 域； （ 4.93& 93.4+O<: 80.675?1 6+87;1） ； 中间部 #D端的 !"#N 基序 位的 "3,L& 结合区。这样 !"#$& 可与一系列分子直接或间 接 地相互作用： 肿 瘤 抑 制 因 子 如 -LH 、 （ $NP "4 、 !"#$C 、 $NP
某些代谢可能损伤 89%， 尤其在 "#$% 突变、 89% 修复途径 发生障碍时会增加遗传不稳定性， 是一种组织特异性致癌 原
［!］
。 遗传性乳腺卵巢癌综合征包括不同易感性基因的改变，
如 :;()、 %:<、 "#$%! 和 "#$%& 等， "#$%! 及 "#$%& 突变是
［!&］ 其中主 要 因 素 （约 占 =>? ） 。据 估 计， >* 岁 以 前 的 妇 女
［G］ 充当重组反应如姊妹染色单体重组的作用底物 。 $NP、
在细胞周期 K 期和 *C 期中， （ 大肠杆 !"#$&、 !"#$C 与 "3,L& 菌 .09$ 蛋白的同源真核蛋白， 是 "J$ 聚合酶 ! 的一个组成 部分） 分布于细胞核周边组成复合体， 共同参与受损 IJ$ 的 修复
［&］
。三者的转录表达水平相似， 在扩增期表达增加， 并
［!!］ 。雌激素的 激素循环水平， 乳腺癌发病风险则大大增加
图 " 检控点失活及 "#$% 基因介导的肿瘤生长 "#$% 功能障碍引起细胞内 相应染色体异常， 进而触发检控点对生长下调 。但如果检控点已经失活 （比 如在癌前病变细胞） ， 那么染色体异常综合征就会被耐受， 从而加速新生肿瘤
［!］ 进展 ；"#$%! /. "#$%& OF,CP12-G/1 （ "#$%! 或 "#$%& 功能缺陷） ； .+2/QNG1R-G/1
［!(］ 。这是由于 $%! 及 "#$%& 的 HIJ 率分别为 ))? 和 )7? ）
作者单位： 四川大学华西医院肿瘤生物治疗研究中心 %&’’(& 成都， 通信作者： 魏于全 （ QD637:： 万方数据 <?F?35@07) 637:= 19= 9575;+= 508）
源重组、 非同源末端连接两条途径参与受损双链 IJ$。其中
［S］ 姊妹染色单体重组是同源重组过程的关键步骤 ， 在受损双
而乳腺癌高达 "#$%! 突变者卵巢癌累计发病风险为 @*? ，
［!)］ 。"#$%& 突变基因携带者的乳腺癌发病风险与 "#A =(?
不同的是 "#$%& 突变基因的男性携带者也有较 $%! 相似， 高的发病风险， 并且 "#$%& 相关肿瘤中激素受体阳性更多
［!7］ 见 。在家族性乳腺癌中， （或） "#$%! 和 "#$%& 等位基因
［&］ 。 IJ$ 修复功能障碍。 !"#$C 则主要具有 "3,L& 结合区域
细胞生长与凋 !"#$ 在调节细胞周期进程、 IJ$ 损伤修复、
［(， L］ 亡及转录活化与抑制等多种生物学途径都起重要作用 。
。我们从分子遗传学角度， 就
近年来乳腺癌相关分子的遗传学异常研究进展及其临床意
对环境变化的敏感 !"#$ 突变会导致细胞基因组不稳定性，
89% ORQR0+A.+’/1,GT+ 2+BB 2F2B+ 2D+2S’/G1-, QRF 2/1-.GNP-+ -/ -D+ 2+BBPBR. .+,’/1,+ -/ "#$% 0+1+ OF,CP12-G/1M H/,, /C "#$% CP12-G/1 R1O R,,/2GR-+O 2D./Q/,/Q+ N.+RSR0+ G1 R 2+BB -.G00+. 2D+2S’/G1-, -DR- O+,+B+2- G-M VC ,P2D R 2D+2S’/G1- DR, RB.+ROF N++1 OG,RNB+O （ R, G1 R ’.+A2R12+./P, 2+BB） ， -D+ 2D./Q/,/Q+ N.+RSR0+ ,F1O./Q+ QRF N+ -/B+.R-+O R1O B+RO -/ R22+B+.R-+O 1+/’BR,-G2 ’./0.+,,G/1
链 IJ$ 中 !"#$& 起着骨架作用。如损伤不可修复， $NP 等 还活化 -LH、 促进细胞凋亡或细胞周期停 9D$4: 和 92AC 蛋白，
［H］ 止 。
除了修复受损 IJ$ 功能外， !"#$& 和 M 或 !"#$C 还是某 些特异靶基因的转录调控子。有文献报道， !"#$ 蛋白与 9D （ !"#$&） 或 -LH （ !"#$& 和 !"#$C） 上的特异序列能相互 6<9