激素类药物2完整精品PPT课件

尼尔雌醇
我国Nile开str发iol 的长
效口服雌激素：
妇女更年期
雌二醇酯—前药
OH
HO OCOC5H11
H11C5COO
OCOC5H11
HO 戊酸雌二醇
Estradiol Valerate
长效针
OH
KO OH
O O 苯甲酸雌二醇 Estradiol Benzoate
7、生物合成
由睾酮经芳构 化酶将A环芳
糖皮质激素 盐皮质激素
一、甾体雌激素
• 雌激素：能引起哺乳动物动情、促进 雌性性器官的发育和成熟及维持雌性 副性征的一类物质。
• 天然雌激素
– 雌二醇 – 雌酮 – 雌三醇
发展概况
• 1923年，发现卵巢提取物能引起动 物动情；
• 不久，在孕妇尿中分离得到第一个 雌激素结晶——雌酮；
• 后又分离得到了雌二醇和雌三醇。
NaSO3O
马萘雌酮硫酸单钠盐
OH
OH
NaSO3O 17雌二醇硫酸单钠盐
NaSO3O 马萘雌酚硫酸单钠盐
在体内再释放出雌酮和马烯雌酮发挥作用— 弱雌激素。
O
O
NaSO3O
HO
二、非甾体雌激素及选择性雌激素受 体调节剂（抗雌激素）
• 非甾体雌激素— 雌激素来源困难，寻找 结构简化、制备方便的合成代用品；
在酶的作用下，三者相互转化
活性最强的内 源性雌激素、 口服活性低。
OH 雌二醇脱氢酶
HO
HO
Estradiol
16a-羟化酶 OH
OH 雌二醇脱氢酶
O
Estrone 16a-羟化酶
O OH
HO Estriol
HO
生物活性强度：雌二醇：雌酮：雌三 醇=100:10:3，雌三醇是代谢产物 。
（一）雌二醇 Estradiol
• 做成霜剂、透皮贴剂、栓剂； • 主要贮存在脂肪组织，或与性激素球
蛋白或白蛋白结合后再释放起作用。
5、药理作用
• 激素替补疗法--治疗女性性功能疾病、 更年期综合症、骨质疏松
• 口服避孕药 • 预防放射线损伤 • 对脂质代谢有作用
6、雌二醇的结构改造
不稳定，不能口服、作用广泛 改造目的不为提高药效 • 使用方便 • 药效持久 • 作用专一 • 副作用少
– 与卵巢雌激素受体结合，可促进排卵， 治疗不孕症；
– 与乳腺雌激素受体结合，可治雌激素 依赖型乳腺癌。
增加与受体 的亲和力
4、代谢
4-羟基他莫西芬 H O
N O
• 有活性，是完全的雌激素拮抗剂，对人体 乳腺癌的抑制作用是他莫昔芬的100倍。
--钠盐，水溶性增加，可制成静脉注射剂。
4、合成
O
O
安息香缩合
M g B r
O
还原、乙基化 O
O
脱水
O
OH
脱甲基
O
HO
OCH3
2
路线详解
O
HO CN-
OCH3
Zn, HOAc
CHO
OCH3 O
CHO 3H
M g B rH3C
H3C
M g B r
OCH3
O
OCH3
OCH3
OCH3
H2O
H 3C O
面及0.855nm的距离。
雌激素与受体的结合模式
对核的亲 合力增加
雌激素（雌二醇） E
细胞膜
4s-ER
4s-ER E
5s-ER E
特异蛋白合成
5s-ER E
DNA
mRNA
细胞核
雌激素效应
4、体内代谢
OH
O(B)
+ H+B-
HO
BO
B- = HSO4- 或-CH(CH2OH)4COOH-
OH
• 口服无效，在肝脏迅速代谢失活：氧 化、羟基成酯、甲羟化再成酯；
知识回顾
• 前列腺素的命名； • 米索前列醇的结构及药理作用； • 甾体激素的结构特征：雌甾烷、雄甾
烷、孕甾烷；立体化学和命名。 • 呋塞米、氢氯噻嗪、乙酰唑胺的结构
性激素
甾类雌性激素
雌性激素
非甾类雌激素
雌激素 抗雌激素 孕激素 抗孕激素 甾体避孕药
雄性激素 雄激素 抗雄激素
蛋白质同化性激素
肾上腺皮质激素
构化形成
OH
OH
OH
HO
O
O
HO
全合成
O
M g B r
O 6-甲氧萘满酮
O O
OH O
O
麦克尔加成 O
OH
环合
氢化 HO
KBH4 HO
O O
（二）结合雌激素-贝美丽
主要成分
O
O
从孕母马尿中 提取、用于更 年期妇女骨质 疏松，已收入 美国药典
O
NaSO3O 雌酮硫酸单钠盐
NaSO3O 马烯雌酮硫酸单钠盐
OCH3 H 3C
C H 3
O C H 3
OCH3 H 3C
H O
C H 3
O H
其它非甾体雌激素结构类型
OH HO
（二）选择性雌激素受体调节剂
• SERMs：拮抗乳腺和卵巢的雌激 素受体，激动骨雌激素受体。
• 三苯乙烯类 • 芳构酶抑制剂
枸橼酸他莫昔芬 Tamoxifen Citrate
1、结构与命名
• 选择性雌激素受体调节剂：在雌激素的 一些靶组织中具有雌激素激动效应而在 另一些雌激素靶组织中具有拮抗效应的 一类药物。
雌激素活性结构的基本要求
• 甾体母核两端的富电子基团之间的距 离应在0.855nm；
• 分子宽度应为0.388nm。
（一）非甾体雌激素-二苯乙烯类
己烯雌酚 Diethylstilbestrol
OH
1、结构与命名
HO
• 化学名：雌甾-1，3，5（10）-三烯-3， 17β-二醇
OH
2、性质
HO
• C3上酚-OH显酸性，可溶于碱性溶液-NaOH溶液；
• 与硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化 铁呈草绿色，加水稀释，变为红色。
3、结构特征
• A环为芳香环； • C-3的酚羟基与C-17的β羟基保持同平
O
O
OH
4
OH
2N
HO
OH
O
1
O
化学名：（Z）-N，N-二甲基-2-[4-（1，2-二苯基 -1-丁烯基）苯氧基]-乙胺枸橼酸盐。
2、结构特征
• 分子中具有二苯乙烯 的基本结构，双键一 端碳上增加二甲氨基 乙氧苯基；
• 药用品为顺式体，反 式活性小于顺式。
N O
3、作用机制
• 与雌激素竞争受体，阻断雌激素的 负反馈
OH
1、结构与命名
HO
化学名（E）-4，4′-（1，2二乙基-1，2-
亚乙烯基）双苯酚
2、性质
• 反式有效，顺式无效； 含两个酚羟基，稀乙醇溶液加三氯 化铁溶液，生成绿色配合物 。
3、衍生物
O O
O O
• 己烯雌酚丙酸酯-长效油剂
O HO P HO O
O OH P OH O
• 磷酸己烯雌酚（钠盐）-前列腺癌 --癌细胞磷酸酯酶的活性高，提高药物的 选择性。
HO HO
O O
KOH,HC CH KOH,HC CH
OH OH
O
O
炔雌醚
Quinestrol
炔雌醚
Quinestrol
可口服、脂 溶性大—长 效
可口服：避孕
OH OH
HO HO
ຫໍສະໝຸດ Baidu
乙炔雌二醇
Ethinylestradiol 乙炔雌二醇
Ethinylestradiol OH
OH OH
OH
O
尼尔雌醇
O
Nilestriol