肿瘤微环境~
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• “血管生成之父”Folkman认为，当肿瘤直 径长至1~2mm时，肿瘤组织会诱导血管生 成以满足自身无限增殖的营养需求。目前 研究表明，不管是肿瘤增殖的营养和代谢 条件，还是作用于血管生成的重要因子都 存在于肿瘤微环境中。研究较多的因子是 HIF-1，它不仅可以作用于VEGF，而且对 PDGF、白介素-8等均有作用。
肿瘤 组织 增长 迅速
肿瘤组织对氧气 以及其他葡萄糖 等能量物质的需 求量增加 一部分 肿瘤组 织逐渐 远离具 有丰富 营养来 源的血 管
肿瘤 体积 高度 膨胀
肿瘤 组织 血供 不足
肿 瘤 组 织 缺 氧
肿瘤组织缺氧区域中的缺氧诱导因子--1α,HIF-1α)处于高 度表达状态。研究发现HIF-1α表达与肿瘤的 恶性程度及其相关，已成为重要的抗肿瘤 转移的靶标。
Definition
• Tumor cells • Distinct cell types: –Endothelial cells –Fibroblasts –Immune cells • Extracellular matrix molecules
Hypoxia
hypoxia
• 早在1955年，Thomlinson等就发现许多恶 性肿瘤组织中存在低氧状态。
The tumor microenvironment
Catalogue
•
Introduction Definition Characteristic
The theory of “soil and seeds”
• The interplay between tumor cells and their microenvironment plays a pivotal role in tumor development and progression.
组 织 酸 性 环 境
肿瘤组织 酸性环境
排到肿瘤细胞外的H+随浓度梯度 进入正常细胞组织并大量积聚
更有利于肿瘤的 扩散与转移
正常组织激活酶级联反 应，导致细胞坏死
Hyperbaric Environment
hyperbaric environment
肿瘤组织中缺乏功 能性淋巴系统 肿瘤血管内皮 细胞不完整、 基底膜缺失、 血管形成不均 匀分布、毛细 血管间距增大、 动静脉短路、 间质内液体增 多 无法调节组织液动 态平衡 肿瘤血 管的舒 缩性能 丧失， 管壁脆 性增高， 血管阻 力增大
血液浓缩， 间质内液 体增多， 血细胞外 渗粘性阻 力增大
间 质 高 压
肿瘤组织中缺乏功 能性淋巴系统
无法调节组织液动 态平衡
肿瘤血管具有 高渗的特性
间 质 高 压
肿瘤细胞对特殊环境的适应
• 对于低氧、低pH和高压 这些与正常环境不相符 的理化特点，肿瘤细胞 却能够通过各种生物学 调整对之很好地适应， 并且肿瘤细胞的这种适 应往往导致恶性循环。
肿瘤的恶变中有许多 炎性免疫细胞的参与 和调节，其中其主要 作用的是机体的固有 免疫细胞。
• 一方面，固有免疫细胞主要 来源于骨髓，包括巨噬细胞、 中性粒细胞、肥大细胞等， 这些细胞释放化学趋化因子、 血管生长因子、基质降解酶 等，形成有利于肿瘤生长和 侵袭的微环境。
• 近年的研究表明，粒细胞集落刺激因子 （granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）和粒细胞-巨噬细胞集落 刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor , GM-CSF） 是主要的广泛存在于各种肿瘤中的造血生 长因子，它们不但可以在体内募集单核巨 噬细胞、中性粒细胞等到达肿瘤邻近的部 位促进肿瘤发展进程，还可以诱导肿瘤血 管形成。
• 此外，HIF-1α对血管生成以及肿瘤侵袭、转 移都有影响。HIF-1α上调会使血管内皮生长 因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）表达升高，Kelly等在心肌缺血 研究中发现， HIF-1α是调节血管生成的重要 因子，控制着多种血管生成生长因子的表 达。
Definition
• In addition to tumor cells, an assemblage of distinct cell types, including endothelial cells, fibroblasts, and immune cells, as well as extracellular matrix molecules.
肿 瘤 组 织 缺 氧
周围组织 缺氧坏死
肿 瘤 扩 散 与 转 移
Acidic Environment
Acidic environment
肿瘤 组织 缺氧 细胞进行 无氧酵解 造成乳酸 堆积
肿瘤组织周围不完备的脉管系统， 使分解产物不能及时排除
肿瘤细胞 膜上存在 多种离子 交换体
V-ATPases,将肿瘤细胞中 带些产生的H+运输到细胞 外，维持细胞质的中性和 细胞外的酸性，以避免造 成自身的酸中毒
• 研究发现炎性细胞中，中性粒细 胞对于诱导肿瘤血管生成的作用 最强，可以通过分泌基质金属蛋 白酶9（MMP9）和基质金属蛋白酶 13（MMP13）的方式降解重塑基底 膜发挥作用。
• 另一方面，这些炎性细胞 可以通过产生活性氧和氮 类，形成一种细胞DNA的 损伤剂——过氧亚硝酸盐， 从而加强肿瘤基因的不稳 定性引起基因突变。
肿瘤组织本 身：低氧、 低pH值、 高压的状态
肿瘤组织周 围的炎性免 疫细胞产生 过氧亚 硝酸盐
加 强 肿 瘤 基 因 的 不 稳 定 性
肿瘤组织本 身：低氧、 低pH值、 高压的状态
固有免疫细 胞释放化学 趋化因子、 血管生长因 子、基质降 解酶等
肿 瘤 的 侵 袭 与 转 移
微环境中多因子影响着肿瘤血管生成
• 从基因的角度上来说，不正常的环境增加 了肿瘤细胞基因组的不稳定性何异质性， 从而更具抵抗性的肿瘤变异体被选择了。 肿瘤细胞通过存活和繁殖，进一步加剧了 肿瘤环境中的缺氧状态，这又进一步增加 了基因组的不稳定性。
免疫炎性反应参与和调节肿瘤的发展
结肠癌、胃癌、膀胱 癌、肝癌、胰腺癌等 多种癌症中均出现慢 性炎症
肿瘤 组织 增长 迅速
肿瘤组织对氧气 以及其他葡萄糖 等能量物质的需 求量增加 一部分 肿瘤组 织逐渐 远离具 有丰富 营养来 源的血 管
肿瘤 体积 高度 膨胀
肿瘤 组织 血供 不足
肿 瘤 组 织 缺 氧
肿瘤组织缺氧区域中的缺氧诱导因子--1α,HIF-1α)处于高 度表达状态。研究发现HIF-1α表达与肿瘤的 恶性程度及其相关，已成为重要的抗肿瘤 转移的靶标。
Definition
• Tumor cells • Distinct cell types: –Endothelial cells –Fibroblasts –Immune cells • Extracellular matrix molecules
Hypoxia
hypoxia
• 早在1955年，Thomlinson等就发现许多恶 性肿瘤组织中存在低氧状态。
The tumor microenvironment
Catalogue
•
Introduction Definition Characteristic
The theory of “soil and seeds”
• The interplay between tumor cells and their microenvironment plays a pivotal role in tumor development and progression.
组 织 酸 性 环 境
肿瘤组织 酸性环境
排到肿瘤细胞外的H+随浓度梯度 进入正常细胞组织并大量积聚
更有利于肿瘤的 扩散与转移
正常组织激活酶级联反 应，导致细胞坏死
Hyperbaric Environment
hyperbaric environment
肿瘤组织中缺乏功 能性淋巴系统 肿瘤血管内皮 细胞不完整、 基底膜缺失、 血管形成不均 匀分布、毛细 血管间距增大、 动静脉短路、 间质内液体增 多 无法调节组织液动 态平衡 肿瘤血 管的舒 缩性能 丧失， 管壁脆 性增高， 血管阻 力增大
血液浓缩， 间质内液 体增多， 血细胞外 渗粘性阻 力增大
间 质 高 压
肿瘤组织中缺乏功 能性淋巴系统
无法调节组织液动 态平衡
肿瘤血管具有 高渗的特性
间 质 高 压
肿瘤细胞对特殊环境的适应
• 对于低氧、低pH和高压 这些与正常环境不相符 的理化特点，肿瘤细胞 却能够通过各种生物学 调整对之很好地适应， 并且肿瘤细胞的这种适 应往往导致恶性循环。
肿瘤的恶变中有许多 炎性免疫细胞的参与 和调节，其中其主要 作用的是机体的固有 免疫细胞。
• 一方面，固有免疫细胞主要 来源于骨髓，包括巨噬细胞、 中性粒细胞、肥大细胞等， 这些细胞释放化学趋化因子、 血管生长因子、基质降解酶 等，形成有利于肿瘤生长和 侵袭的微环境。
• 近年的研究表明，粒细胞集落刺激因子 （granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）和粒细胞-巨噬细胞集落 刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor , GM-CSF） 是主要的广泛存在于各种肿瘤中的造血生 长因子，它们不但可以在体内募集单核巨 噬细胞、中性粒细胞等到达肿瘤邻近的部 位促进肿瘤发展进程，还可以诱导肿瘤血 管形成。
• 此外，HIF-1α对血管生成以及肿瘤侵袭、转 移都有影响。HIF-1α上调会使血管内皮生长 因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）表达升高，Kelly等在心肌缺血 研究中发现， HIF-1α是调节血管生成的重要 因子，控制着多种血管生成生长因子的表 达。
Definition
• In addition to tumor cells, an assemblage of distinct cell types, including endothelial cells, fibroblasts, and immune cells, as well as extracellular matrix molecules.
肿 瘤 组 织 缺 氧
周围组织 缺氧坏死
肿 瘤 扩 散 与 转 移
Acidic Environment
Acidic environment
肿瘤 组织 缺氧 细胞进行 无氧酵解 造成乳酸 堆积
肿瘤组织周围不完备的脉管系统， 使分解产物不能及时排除
肿瘤细胞 膜上存在 多种离子 交换体
V-ATPases,将肿瘤细胞中 带些产生的H+运输到细胞 外，维持细胞质的中性和 细胞外的酸性，以避免造 成自身的酸中毒
• 研究发现炎性细胞中，中性粒细 胞对于诱导肿瘤血管生成的作用 最强，可以通过分泌基质金属蛋 白酶9（MMP9）和基质金属蛋白酶 13（MMP13）的方式降解重塑基底 膜发挥作用。
• 另一方面，这些炎性细胞 可以通过产生活性氧和氮 类，形成一种细胞DNA的 损伤剂——过氧亚硝酸盐， 从而加强肿瘤基因的不稳 定性引起基因突变。
肿瘤组织本 身：低氧、 低pH值、 高压的状态
肿瘤组织周 围的炎性免 疫细胞产生 过氧亚 硝酸盐
加 强 肿 瘤 基 因 的 不 稳 定 性
肿瘤组织本 身：低氧、 低pH值、 高压的状态
固有免疫细 胞释放化学 趋化因子、 血管生长因 子、基质降 解酶等
肿 瘤 的 侵 袭 与 转 移
微环境中多因子影响着肿瘤血管生成
• 从基因的角度上来说，不正常的环境增加 了肿瘤细胞基因组的不稳定性何异质性， 从而更具抵抗性的肿瘤变异体被选择了。 肿瘤细胞通过存活和繁殖，进一步加剧了 肿瘤环境中的缺氧状态，这又进一步增加 了基因组的不稳定性。
免疫炎性反应参与和调节肿瘤的发展
结肠癌、胃癌、膀胱 癌、肝癌、胰腺癌等 多种癌症中均出现慢 性炎症