莫雷西嗪的合成研究 论文

莫雷西嗪的合成研究
【摘要】盐酸莫雷西嗪乃吩噻嗪类衍生物，为广谱抗心律失常药。

其不良反应轻微、耐受性好, 具有显著的抗心律失常作用。

合成方法是以3一溴硝基苯为原料与乙酞苯胺进行烃化反应, 所得产物经水解得3一硝基二苯胺, 然后通过硫化亚铁一抓化按一甲醇一水体系还原得3一氨基二苯胺。

3一氨基二苯胺经酞化、环合、烃化和成盐反应得盐酸莫雷西嗪。

【关键词】盐酸莫雷西嗪、抗心律失常药、药物合成
【正文】
盐酸莫雷西嗪（Moricizine HCL）称乙吗噻嗪，乃吩噻嗪类衍生物，为广谱抗心律失常药。

1964年苏联医学科学院合成，70年代应用于临床，其后由杜邦公司引进美国，完成Ⅳ期临床研究。

1989年获美国FDA批准临床应用。

1980年天津医药工业研究所合成药，并在全国几家大医院试用。

1985年通过鉴定。

1990年以后在我国普遍应用于临床。

[1] 房性心律失常,特别是阵发性房颤是临床上最常见的心律失常之一。

传统的药物多注重于对室性心律失常的治疗,这一类药物也比较多,但房颤这样的心律失常,如果不加以重视并及时治疗,就可能演变为持续性或永久性房颤,更严重的是,长期房颤患者有可能发生周围栓塞而致残甚至致命。

莫雷西嗪是治疗室性心律失常的重要药物之一,特别是对室性早搏的治疗,效果明显。

[2]
1药物作用及其机制
实验研究证明莫雷西嗪基本上直接作用于心脏,主要影响细胞膜的钠通透性, 抑制快速内向钠离子流,浓度依赖性地减慢动作电位0相最大上升速度当浓度为10-10g/ml 时, 降低动作电位相上升速度50%, 但不影响动作电位时间及其形状这可能是抑制快速异位兴奋的基础莫雷西嗪对钙离子通道的影响很小, 仅在高浓度时才增加钙离子的内流量。

在离体狗的非缺血浦肯野纤维的电生理研究中, 莫雷西嗪的作用与利多卡因相似, 抑制动作电位0相最大除极速度和缩短动作电位时程, 且其作用强度与剂量相关, 与利多卡因不同的是它不影响浦肯野纤维舒张期4相的除极坡度根据此药的上述作用特点, 认为属于抗心律失常药Ⅰ类药.动物实验证实：该药具有显著的抗快速性心律失常作用,其作用与奎尼丁相似, 但对呼吸、血压、心率及心肌收缩力无明显影响。

还具有扩张冠状血管、解痉和抗M一胆碱能作用。

该药经胃肠道吸收, 1～3h后血药浓度达高峰, 半衰期3h, 主要经肝脏代谢, 代谢产物主要经肾由尿中排出。

[3]
2临床疗效
盐酸莫雷西嗪对各种早搏、心动过速有较好的疗效, 刘宝铭及陈振云等报道, 该药对各类早搏的总有效率为72. 22% [4]和87. 5% [5]。

从治疗前后的心电图对比分析的结果表明, 口服常用剂量盐酸莫雷西嗪后对窦性频率、P2R间期、QRS 时段、Q 2T 间期均无显著改变。

提示成年人口服该药常用剂量, 对窦性冲动的形成和释放, 对房室结、心室内传导、心室肌的复极均无明显影响。

本组患者在用药期间无明显副反应, 复查血尿常规及肝肾功能、血生化检查均无异常改变。

因而认为, 该药在治疗剂量内为一安全、副反应轻的抗心律失常药。

在对普罗帕酮(50 mg/片)\莫雷西嗪(50mg/片) 口服对照观察治疗房性、室性早搏30 例, 以探讨两药的疗效(近期疗效) 及副作用[6]的过程中, 总有效率无显著性差异( P > 0. 05)。

3合成研究
首先以3一溴硝基苯为原料与乙酞苯胺进行烃化反应, 所得产物经水解得3一硝基二苯
胺, 然后通过硫化亚铁一抓化按一甲醇一水体系还原得3一氨基二苯胺。

3一氨基二苯胺经酞化、环合、烃化和成盐反应得盐酸莫雷西嗪。

3.1仪器与试剂
熔点用YRT一3型熔点仪（天津市天大天发科技有限公司）测定, 温度未经校正；核磁共振氢谱用ARX一300型核磁共振仪测定；质谱用Agilent1100型四极杆液相色谱一质谱联用仪测定。

所用试剂均为市售试剂。

3.2 3-硝基二苯胺（2）的合成
将3一溴硝基苯40.4g, 乙酞苯胺32.4g, 无水碳酸钾33.1g, 铜粉4.0g, 氧化亚铜0.2g和碘化钾2.0g加到250ml三颈瓶中, 油浴180℃搅拌反应22h。

冷至室温, 用二氯甲烷溶解反应物, 二氯甲烷200ml溶液用饱和食盐水洗至中性, 无水硫酸钠干燥4h。

过滤、滤液减压浓缩得红褐色油状物, 加入80ml 11.6mol/L浓盐酸和200ml 95%乙醇回流12h。

将反应液倾入800ml水中并搅拌, 抽滤, 滤饼水洗至中性, 室温自然干燥得39.0产物2, 收率91%,，mp：105～106℃。

3.3 3-氨基二苯胺盐酸盐（3）的合成
将3一硝基二苯胺53.5g, 70%的硫化亚铁62.9g, 氯化铵26.8g加到600ml甲醇和200ml 水的混合液中, 水浴80℃机械搅拌下回流反应8h, 每隔2h补加硫化亚铁62.9g和氯化铵26.8g, 反应完毕。

抽滤滤液用2.9mol/L盐酸调PH值4, 蒸干溶剂得49.7g棕色固体, 加人200ml甲醇, 搅拌,抽滤, 蒸干滤液, 所得固体用40ml乙酸乙醋洗涤,抽滤, 得灰白色固体, 干燥, 得43.1g产物, 收率86%, 直接用于下步反应。

3.43-苯基氨基甲酸乙酸（4）的合成
将3-氨基二苯胺盐酸盐43.1g200ml 3.0mol/L的碳酸氢钠水溶液和500ml乙酸乙酯加到1000ml三颈瓶中, 控制内温-5一0℃, 机械搅拌下滴加抓甲酸乙醋25ml,5h后反应完毕, 取有机层用饱和抓化钠溶液洗涤至PH值7, 硫酸镁干燥3h, 过滤, 滤液加人5g活性碳回流30min, 滤出活性碳后将溶剂蒸出, 得45.1g, 产物4, 为红色油状物, 收率为80%, 直接用于下步反应。

3.5 噻吩嗪-2-氨基甲酸乙酯（5）的合成
将（3-苯氨基）苯基氨基甲酸乙醋45.1g, 硫11.5g和碘0.9g加到250ml圆底瓶中, 油浴
125℃反应3h, 加人200ml乙酸乙酯溶解反应物, 过滤, 滤液用0.63mol/L的硫代硫酸钠水溶液洗涤, 取有机层, 将溶剂蒸干后加入50ml甲苯和乙酸乙酯混合溶剂（甲苯一乙酸乙酯体积比为5:1）, 回流至固体全溶后加入8.0g活性碳再回流20min, 趁热过滤, 冷却, 析晶, 干燥称重, 得46.9g产物5, 收率91%，mp：183-185℃。

3.6 [10-(3-氯)炳酰基-10H-吩噻嗪-2-基]氨基甲酸乙酯（6）的合成
将吩噻嗪2一氨基甲酸乙酯46.9g,三氯丙酰氯21.9g和100ml甲苯加到圆底烧瓶中, 油浴125℃反应, 冷却至室温, 析出固体。

抽滤, 滤饼分别用1.2mol/L碳酸氢钠水溶液50ml和水洗涤, 干澡, 将所得固体加到30ml甲苯中, 加热回流至固体全溶后, 加8.0g活性碳回流20min, 趁热过滤, 冷却, 析晶, 干燥称重, 得52.5g白色固体6, 收率85%,mp:168-169℃。

3.7 盐酸莫雷西嗪的合成
将[10-(3-氯)炳酰基-10H-吩噻嗪-2-基]氨基甲酸乙酯52.5g,24ml吗琳和100ml甲苯加到圆底烧瓶中, 油浴120℃反应3h,抽滤, 用1.4mol/L盐酸洗涤滤液, 合并水层, 用2.5mol/L 氢氧化钠溶液调至PH值9,析出固体, 抽滤, 滤饼水洗50ml, 室温自然干燥得50.2固体。

将固体溶于200ml甲苯, 滴加抓氯化氢异丙醇溶液至PH值3, 析出固体, 抽滤, 室温自然干燥得52.4g固体, 用70ml四氢峡喃重结晶得47.7g白色固体1, 收率73.8%, mp：189-191℃。

4结论
按文献报道的3一硝基二苯胺的合成方法, 2个反应原料3一溴硝基苯和乙酞苯胺的摩尔配比为1:1,反应结束后通过水蒸汽蒸馏除去部分杂质, 然后经水解得产物, 收率为61%。

TLC监测表明水蒸汽蒸馏的馏出物主要为乙酞苯胺, 未反应的3一溴硝基苯成为产品中的一个主要杂质, 因此我们将2个反应物的摩尔配比改为1:2, 不用水蒸汽燕馏, 过量的乙酰苯胺可以在随后的水解反应中以苯胺盐酸盐的形式溶于水除去, 收率提高了30。

在吩噻嗪-2-氨基甲酸乙酯的合成过程中, 直接用3一氨基二苯胺盐酸盐为原料, 在乙酸乙酯一水中进行酰化反应, 所得产品纯度较高, 可直接用于下一步反应。

文献以甲苯作溶剂进行环合反应, 实验结果表明不能得到期望产物, 研究发现不用溶剂在125℃条件下, 3h反应即可完成, 收率为91%。

本合成方法原料易得, 操作简单, 总收率为35.8%, 适合大规模制备产物的结构经核磁共振氢谱、质谱确证。

[7]
【参考文献】。