利钠肽家族与心力衰竭的治疗

利钠肽家族与心力衰竭的治疗
心力衰竭（心衰）属于临床危急重病症,是各原因引起的多数心脏病的最终转归。

晚期心衰病人病死率高, 预后较差。

据统计，左室射血分数小于40%的病人1年的病死率在32%左右，5年病死率高达68%，心力衰竭已成为日益严重的公共健康问题。

利钠肽（NP）家族主要由心血管系统分泌的一组肽类的总称。

包括ANP、BNP、CNP、DNP和VNP等，是脊椎动物体内用于调节循环系统的容量和渗透压的一大类物质，其中以ANP、BNP含量最高。

2017
ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南更新认为，具有心力衰竭危险因素的患者进行BNP或NT-proBNP筛查，并接受心内科专科医生的指导和管理，能够预防无症状左心室功能不全或新发左心力衰竭（Ⅱa类推荐），新的研究证实，BNP的检测和早期干预可以预防心力衰竭。

同时，指南更新也指出，制定一个标准化的策略筛选和干预心力衰竭高危患者比较困难。

对于BNP或NT-proBNP的筛查，还需要进一步的研究证实其效价比的合理性，以及其对生活质量和死亡率的影响。

出院前BNP水平对出院后的预后评估有意义（Ⅰ类推荐）。

心力衰竭的发展遵守“天平理论”，从“代偿”向“失代偿”转折是造成心功能恶化的根本原因。

在心功能不完全代偿期时，BNP分泌增加可抵抗或延缓体循环和肾血管收缩及其所引起的心脏前负荷增加和肾脏钠潴留。

制衡
过度应激反应，保护心脏。

在SNS/RAAS过度激活与钠尿肽系统相对或绝对减弱时，两大系统的失衡程度与心衰程度呈平行变化。

其中BNP爆发式合成，迅速被诱导表达，外周清除受体下调，可与缩血管神经激素系统形成对抗性调节。

随着心脏泵血功能下降，缩血管神经激素系统激活，心室充盈压升高，进一步刺激心肌细胞合成释放BNP。

在心功能失代偿期时，BNP分泌虽被上调，但与机体过度应激反应相比，仍然存在严重的绝对或相对不足，难以代偿急剧恶化的血流动力学状态。

随着对BNP研究的深入，人们开始利用增加内源性BNP浓度，发挥其生理活性作用来治疗心力衰竭。

奈西利肽（重组人BNP，rhBNP）是一种以血管扩张为主兼有利尿作用的血管扩张剂，晚期发生严重心衰时，心肌细胞合成脑钠肽的功能下降，机体内源性利钠肽相对不足，从而不足以抵抗RAAS缩血管、抗利钠的作用。

rhBNP是利用基因重组技术人工合成的利钠肽，其与内源性利钠肽有相同的氨基酸序列、生物活性和空间结构，并具有与内源性脑钠肽相同的生理功能。

当内源性脑钠肽减少时，可补充rhBNP改善急性心衰患者的临床症状。

2014中国心力衰竭诊治和诊疗指南推荐，对于收缩压≥90mmHg且无禁忌证的急性心力衰竭病人，奈西利肽能改善急性心衰症状，稳定血流动力学（推荐等级IIa，证据等级B）。

自21世纪后心力衰竭新药发展进入平台期, 直至2016年发表的一项大型随机、双盲、对照的Ⅲ期临床研究PARADIGM-HF发现一类很有前景的新药--血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI),为心衰患者带来了新的希望，在对射血分数降低的心衰病人3期临床试验中发现的新药
LCZ696在临床症状及远期预后方面均明显优于依那普利。

心衰患者出院后早期阶段死亡和再入院高发的这一特殊时期定义为“易损期”，这一时期自患者出院后开始，持续约2-3个月。

2016年5月22日，美国的ACC、AHA和HFSA三大学会联合发布了对《2013年ACCF/AHA心力衰竭管理指南》药物治疗部分的更新，指出为降低左心室射血分数降低的慢性心力衰竭适宜患者的发病率和死亡率，新指南ARNI联用循证医学证据明确的β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂列为一级推荐。

ARNI可能会取代
ACEI/ARB, 与β-受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂组成新的后“金三角”时代。

ARNI是脑啡肽酶－血管紧张素转化酶/血管紧张素受体双重抑制剂，该药能阻断AT1受体防止并利钠肽降解，因此推测ARNI效果优于依那普利的原因可能是由于其抑制利钠肽在心衰病人中的降解。

心脏利钠肽在心肌受到牵张和容量负荷增加时释放，ANP与BNP 具有强烈的排钠、利尿、减血容和降血压作用；CNP虽可被心脏分泌，但主要来源于血管内皮细胞,发挥舒张血管(包括冠状动脉)的旁分泌作用；DNP也可舒张血管,促进尿钠排泄。

目前已知的利钠肽家族成员受体有3种，即利钠肽A、B、C型受体(NPR-A、NPR-B、NPR-C)。

其中NPR-A 和NPR-B是介导利钠肽生物学效应的主要受体，二者均含有胞浆区鸟苷酸环化酶(guanylyl cyclase，GC)活动区和激酶同源区，故又称作GC-A、GC-B。

NPR-C胞外区与两者同源，但不具有GC活性，主要通过受体介导的细胞内化和降解发挥作用，与利钠肽清除有关。

NPR-B是CNP的特
异性受体，与CNP亲和力最高。

二者结合后，激活颗粒型GC，通过增加细胞内第二信使环鸟苷酸(cGMP)水平从而发挥其生物学作用。

我们前期通过对心衰犬进行压力-容积关系分析发现，ANP虽能改善心衰犬的整体血流动力学，但其对心肌收缩力有直接抑制作用，由于ANP的动脉扩张作用抵消了其对心肌收缩力和舒张功能的抑制作用，因而每搏输出量和舒张功能反而增强。

我们以前也评估BNP在相同心衰犬对心衰静息和运动的治疗效果，发现心衰时运动负荷下外源性应用BNP治疗可防止运动负荷引起的收缩末期压力、左房平均压力和左室最小压力增加，但对左室收缩力无直接影响。

因此ANP有改善舒张和负性肌力作用，而BNP对心衰无正性肌力作用，和ANP，BNP不同，CNP对心衰犬有直接的正性肌力作用，使左室最小压力、左室收缩末期容积和左室舒张时间常数减少，EES 和运动时间增加，比ANP，BNP治疗心衰更有效果。

以前认为长期应用负性肌力药物（如β受体阻断剂）可降低心脏耗氧量，恢复心肌对β受体敏感性。

新近对负性肌力保护心脏这一治疗方向提出不同观点，即使在心衰晚期，心脏和其他脏器（如肝硬化、肾衰晚期）最大的不同在于其仍有大量功能健全的心肌储备。

据报道在射血分数减少的晚期心衰病人中，其心脏仍有2/3以上无疤痕或疤痕透壁小于50%的健全存活心肌。

因此，适当正性刺激心肌，动员其功能储备成为新的治疗方向。

我们进一步在心衰大鼠模型中证实，CNP能改善左室和心肌细胞的收缩、舒张、细胞内钙调节和L型钙电流，提改善心衰心肌细胞功能。

Dickery等也发现和正常心脏相反，心力衰竭时心脏中与CNP结合的NPR-B受体活性上调，发挥主导
作用（70%），而与ANP、BNP结合的NPR-A受体活性较弱，同样揭示了应用CNP治疗心力衰竭的优势。

目前外源性应用CNP逐渐成为治疗心衰的新靶点，由Mayo Clinic 研发的Cenderitide（CD-NP）由CNP和DNP组成，通过新方法对人类成熟CNP与曼巴蛇利钠肽进行融合，是双利钠肽受体激动剂。

CNP降低前后负荷，改善心脏功能；而DNP作用于肾脏，发挥利钠尿功能。

2015年Cenderitide应用于处于“易损期”且合并中度肾功能不全的心衰出院病人，目前已通过II期临床试验，其安全性和耐受性良好，临床前及首批人类研究都提示Cenderitide能够改善心衰患者的血流动力学参数及肾功能。

2016年欧洲心脏病学年会（ESC）报道，CD-NP对心肾综合征病人也有潜在价值。

相信随着研究的不断深入，利钠肽家族为新型心衰治疗药物，会有更广阔的临床应用前景，为心衰的防治研究提供新方向。