手性药物的不对称催化合成

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二 化学催化
• 它主要应用合成途径有不对称催化氢化反应。不对称催化氧化反应。
杂原子化合物的不对称开环反应。不对称双羟基化反应。不对称Diels －Alder 反应。不对称催化羰基合成反应和羰基还原反应和胺的不对 称还原反应.下面分别举例介绍.
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1 不对称催化氢化反应 在手性催化剂作用下,含有碳碳,碳氮,碳氧双键的烯烃,亚胺和酮类能被 氢分子不对称还原,形成手性中心含氢的产物。这种方法在制备手性药 物方面极为有效，但是因为目前常使用主要为手性膦-铑催化剂, Ru(S －BINAT) (oac) 2 催化剂,手性氧膦配体DIMOP等包括铑、钌等价值 昂贵的金属工业化的例子并不多。应用与工业生产的主要有L－多巴 ( L－Dopa) ，( S)－萘普生(Naproxen)[10]（1）以及( L)－薄荷醇 (Men 2thol)[11]图（2）。
物等,这些手性分子均为合成手性药物和农药的中间体。在氢羧基化方 面,较为成功的是AlPer 等[15]对萘普生的不对称合成:
• 2.羰基还原反应
主要催化剂:BINAL-H 、过渡金属络合物氢化、 噁唑硼烷 美国Merck 公司就用手性硼烷催化剂,合成了治疗青光眼的碳酸酐酶抑制 剂MK 2 0417 ,合成路线如下:
• S－萘普生( Naproxen)是80 年代末推出的一种非甾体高效解热镇痛药
图（1）不对称催化合成萘Baidu Nhomakorabea森新工艺
图（2）不对称催化合成薄荷醇新工艺
• 2.2不对称催化氧化反应
• 目前使用的不对称催化反应主要有两种。一种是环氧化反应，其中烯
丙醇的Sharpless 环氧化反应最为经典，Sharpless 环氧化反应具有简 易性,可靠性,光学纯度高,产物的绝对构型可以预见等优点。它利用钛 试剂作为催化试剂参与烯丙醇的环氧化,是目前为止最成功的环氧化方 法。其通式如下：
另一种为不对称双羟基化:
Jacobson 等[12]用不同摩尔分数的手性配体金鸡钠碱[ (DHQ) 2PHAL ] 和四氧化锇的催化体系进行了烯烃的不对称催化双羟基化反应。该反 应用于药物合成的成功例子是对抗癌药物紫杉醇边链的不对称合成.
• 2.3不对称杂Diels -Alder 反应
1928年，德国化学家 Diels 和 Alder发现发顺式共轭双烯类化合物可 以与含碳碳双键或碳碳叁键的化合物相互作用，生成不饱和六元环状 化合物. 在Lewis 酸金属络合物形成的手性催化剂 存在下,顺式共轭双 烯类化合物也可与醛中的羰基发生Diels-Alder环合反应来合成多种糖 衍生物
• 化学催化方法除了有上述途径外还有胺的
• 1.1生物催化不对称氧化反应
• 生物催化的氧化反应可以使分子内非活泼的碳氢键在生物酶的作用下 •
1.2
生物催化不对称还原反应
• 生物催化的还原反应能使分子内的酮基和碳碳双键在生物酶的作用下
立体选择性地还原产生特定构型的化合物。现代的生物催化不对称还 原反应倾向于利用全细胞(如酵母)的反应,此法有突出的优点:酶和辅 酶在细胞环境内受到保护,辅酶循环由细胞自动完成,只需加入少量廉 价碳源。化合物LY-300164是Elilily公司利用微生物催化还原进行手性 药物合成的一个例子。该药是一种口服的苯并二氮杂卓，能有效地治 疗神经系统退化性疾病。
• 1.3生物催化的水解反应
• 生物催化水解反应就是利用生物酶或者微生物催化外消旋化合物中两
个对映体水解或酯交换反应的速度不同，而拆分获得两个光学活性产 物。目前,利用灰色链霉菌蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶对氨基酸酯的选择 性水解,拆分合成广谱抗生素氯霉素和Florfenicol 所需中间体,已取得 开创性进展。 生物催化法反应条件温和易于控制，有高度的立体选择性，生成的产 物单一，副产物较少，并且回收率高，无污染。还有一个优点就是可 以完成一些合成难度较高的反应，在手性药物的合成中的应用十分广 泛。
手性药物的不对称催化合成
黄婷婷 刘倩 廖晓媚 钱航
一．不对称催化合成的定义和分类
• 不对称催化合成方法( catalytic chiral reaction)使用手性催化剂来控制
不对称合成,在非手性底物进行不对称反应时加入少量的手性催化剂, 使它与反应底物或试剂形成高反应活性的中间体,催化剂作为手性模板 控制反应物的对映面,经不对称反应得到新的手性产物,而手性催化剂 在反应中循环使用,达到手性增值(chiralit y increment )或手性放大效 应(chiralit yamplification)的效果.不对称催化合成主要可以分为两个 方面： 1.生物催化 是指利用酶促反应和微生物转化的高度立体、位点和区域选择性将化 学合成的外消旋体、前体和潜手性化合物转化成单一活性产物。 2.化学催化 是指利用手性金属络合物作为手性模板控制反应物的对映面,将大量前 手性底物选择性地转化成特定产物。这两种方法都有自己的优点，是 现代制药工业处于飞速发展阶段的最令人瞩目的领域。
• 2.4不对称催化环丙烷化
手性环丙烷结构广泛地存在于天然和人工合成的产物中，例如下述化 合物。日本住友公司用一定摩尔分数的手性铜催化剂催化烯烃发生不 对称环丙烷化反应,合成了二肽抑制剂cilastatin
• 2. 5 不对称催化羰基合成反应和羰基还原反应
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1.不对称羰基化反应能合成多种手性分子,如酸、醛、醇类化合
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一 .生物催化
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目前,生物转化已涉及羟基化、环氧化、脱氢、氢化等氧化还原 反应;水解、水合、酯化、酯转移、脱水、脱羧、酰化、胺化、异构 化和芳构化等各类化学反应 立体选择性氧化,产生特定构型的羟基化合物。生物催化的氧化反应较 多的应用在手性环氧化合物的合成当中。手性环氧化合物是非常重要 的手性中间体,有广泛的药用价值。 例：卡托普利属于血管紧张素转化酶抑制剂类药物,用于治疗高血压。 采用化学-酶合成法,用皱落假丝酵母将异丁酸立体选择性氧化为( R) －α－甲基－β－羟基丙酸,后者与L－脯氨酸缩合,再经巯基化可得到 ( S) －卡托普利,合成路线如下: