工艺优化方法

简单、 简单、实用的分离技巧
1. 酸碱性有机化合物的分离提纯
NH2 + H+ NH3+
R
R
OH
O+ H+
R
R
COOH
COO+ H+
R
R
酸碱性分子化合物与其相应的离子的物性差异 物化性质 水溶性 在非极性有机溶 剂中的溶解度 挥发性 活性炭吸附能力 分子化合物 难溶 溶解 挥发 可吸附 离子 溶解 不溶 不挥发 不吸附
产品质量 有机杂质较多，无 有机杂质少，无机盐 有机杂质较多， 有机杂质少， 较多 机盐较少
（3）成盐洗涤法
——是依据具有不同构型的有机物中高浓度物 ——是依据具有不同构型的有机物中高浓度物 质先结晶而杂质不结晶的原理，使含有碱（ 质先结晶而杂质不结晶的原理，使含有碱（酸） 性的有机化合物与酸（ 成盐结晶， 性的有机化合物与酸（碱）成盐结晶，不纯物 留在母液中的方法。 留在母液中的方法。当通过过滤实现固液分离 再洗去盐表面的母液，烘干后即得精品盐， 后，再洗去盐表面的母液，烘干后即得精品盐， 最后将精品盐中和回原来的分子状态。 最后将精品盐中和回原来的分子状态。 此方法对碱性有机化合物的提纯特别适用。 此方法对碱性有机化合物的提纯特别适用。
图3-4 药物溶解度对温度示意图
在几种溶剂都适用时，则应根据结晶的回 在几种溶剂都适用时， 收率、操作的难易、 收率、操作的难易、溶剂的毒性大小及是 否易燃、价格高低等择优选用。 否易燃、价格高低等择优选用。 重结晶提纯法主要用于提纯杂质含量小于 5%的固体有机化合物，杂质过多会影响结 5%的固体有机化合物 的固体有机化合物， 晶速度或者妨碍晶体的生长。 晶速度或者妨碍晶体的生长。
三、重结晶溶剂的选择
选择重结晶溶剂时的注意事项： 选择重结晶溶剂时的注意事项： （1）溶剂必须是惰性的 （2）溶剂的沸点不能高于被重结晶物质的熔点。 溶剂的沸点不能高于被重结晶物质的熔点。 （3）被重结晶物质在该溶剂中的溶解度，在室温 被重结晶物质在该溶剂中的溶解度， 时仅微溶，而在该溶剂的沸点时却相当易溶， 时仅微溶，而在该溶剂的沸点时却相当易溶，其 溶解度曲线相当陡，如图3 4A线所示 线所示。 溶解度曲线相当陡，如图3-4A线所示。 （4）杂质的溶解度或是很大或是很小 （5）溶剂的挥发性。容易和重结晶物质分离。 溶剂的挥发性。容易和重结晶物质分离。 （6）能给出较好的结晶。 能给出较好的结晶。
例4 为了提高药物中间体的转化率，选择了 三个有关因素进行试验，即反应温度(A)、 三个有关因素进行试验，即反应温度(A)、 反应时间(B)和用碱量(C)，并确定了它们的 反应时间(B)和用碱量(C)，并确定了它们的 试验范围(A， 试验范围(A，80 ~ 90 ℃；B，90 ~ 150 min； min； C，5％~7％)。试验目的是为了搞清楚因子 ~7％ A、B、C对转化率指标有什么影响? 哪些是 对转化率指标有什么影响? 主要的? 主要的?哪些是次要的？从而确定最佳工艺 条件。
关于晶体的析出
过滤得到的滤液冷却后，晶体就会析出。用冷水或冰水迅速 过滤得到的滤液冷却后，晶体就会析出。 冷却并剧烈搅动溶液时，可得到颗粒很小的晶体， 冷却并剧烈搅动溶液时，可得到颗粒很小的晶体，将热溶液 在空温条件下静置使之缓缓冷却， 在空温条件下静置使之缓缓冷却，则可得到均匀而较大的品 体。 如果溶液冷却后晶体仍不析出，可用玻璃抹摩控液面下的容 如果溶液冷却后晶体仍不析出， 器壁，也可加入品种，或进一步降低溶液温度( 器壁，也可加入品种，或进一步降低溶液温度(用冰水或其它 冷冻溶液冷却) 冷冻溶液冷却)。 如果溶液冷却后不析出品体而得到油状物时，可重新加热， 如果溶液冷却后不析出品体而得到油状物时，可重新加热， 至形成澄清的热溶液后，任其自行冷却， 至形成澄清的热溶液后，任其自行冷却，并不断用玻璃棒搅 拌溶液，摩擦器壁或投人品种，以加速品体的析出。 拌溶液，摩擦器壁或投人品种，以加速品体的析出。若仍有 油状物开始忻出，应立即剧烈搅拌使油滴分散。 油状物开始忻出，应立即剧烈搅拌使油滴分散。
黄金分割奇妙之处，在于其比例与其倒数是一样 黄金分割奇妙之处， 的。 例如：1.618的倒数是 的倒数是0.618， 1.618:1与1:0.618是 例如：1.618的倒数是0.618，而1.618:1与1:0.618是 一样的。 一样的。
黄金分割法的适用范围
目标函数f(x)为单峰函数，即在试验范围内 为单峰函数， 只有一个最佳点， 只有一个最佳点，再大些或再小些试验结 果都不好。 果都不好。
图3-9 0.618法试验点的安排
二、正交试验设计优选法
“均匀分散”是指试验点均衡地分布在试验 均匀分散” 均匀分散 范围内，每个试验点有充分的代表性， 范围内，每个试验点有充分的代表性， “整齐可比”是指试验结果分析方便，易于 整齐可比”是指试验结果分析方便， 分析各个因素对目标函数的影响。 分析各个因素对目标函数的影响。 适用范围： 适用范围： 影响因素较多， 影响因素较多，水平数较小的情况
重结晶溶剂的选择方法
借鉴前人的经验 尝试误差法： 尝试误差法： 这种试验是在全部物料付诸结晶之前， 这种试验是在全部物料付诸结晶之前， 用一特定的溶剂，以试管规模进行试验。 用一特定的溶剂，以试管规模进行试验。 “相似相溶” 原则 相似相溶”
尝试误差法
取几个小试管， 取几个小试管，各 放入约0.2g 放入约0.2g 待结晶 的物质， 的物质，分别加入 0.5~1ml不同种类的 0.5~1ml不同种类的 溶剂， 溶剂，加热至完全 溶解。冷却后， 溶解。冷却后，以 析出晶量多的溶剂 为好。 为好。
(1) 找出制表因子，确定水平数； 找出制表因子，确定水平数；
(2) 选取适合的正交表； 选取适合的正交表；
选用正交表时，应使确定的水平数与正交表中 因子的水平数一致，正交表列的数目应大于要 考察的因子数。本例中选用 L9(34) 正交表。
3．制定试验方案
4． ． 进 行 试 验 并 记 录 结 果
例：磺胺醋酰钠的制备
COCH3 NH2 22.5%NaOH 50~55 oC O S O NH2 Na O S O N H NH2 (CH3CO)2O 77% NaOH pH=12~14 O S O N Na COCH3 Na NH2 + O S O N COCH3 NH
原料磺胺 浓HCl, pH=7 COCH3 NH
如果固体物质在3ml热溶剂中仍不能全溶 如果固体物质在3ml热溶剂中仍不能全溶，则该溶 热溶剂中仍不能全溶， 剂不适用于重结晶。 剂不适用于重结晶。 如果固体在热溶剂中能溶解，而冷却后，即使用 如果固体在热溶剂中能溶解，而冷却后， 玻璃棒在液面下的试管内壁上摩擦， 玻璃棒在液面下的试管内壁上摩擦，仍无晶体析 则说明固体在该溶剂中的溶解度很大， 出，则说明固体在该溶剂中的溶解度很大，这样 的溶剂也不适用于重结晶。 的溶剂也不适用于重结晶。 如果物质易溶于某一溶剂而难溶于另一溶剂，且 如果物质易溶于某一溶剂而难溶于另一溶剂， 该两溶剂能互溶， 该两溶剂能互溶，那么就可以用两者的混合溶剂 来进行实验。 来进行实验。 常用的混合溶剂有乙醇常用的混合溶剂有乙醇-水、甲醇-水、甲醇-乙醚、 甲醇甲醇-乙醚、 苯-乙醚等。 乙醚等。
正交表及表头设计
正交表用Ln(tq) 表示。 表示。
L 表示正交设计， 表示正交设计， t 表示水平数，水平数一般用1，2，3等表示 表示水平数，水平数一般用1 q 表示因子数，因子数一般用A，B，C等表示 表示因子数，因子数一般用A
（正交表的列数） 正交表的列数） n 表示试验次数（正交表的行数）。 表示试验次数（正交表的行数）。
正交试验设计法的步骤： 正交试验设计法的步骤：
(1) 找出制表因子，确定水平数； 找出制表因子，确定水平数； (2) 选取适合的正交表； 选取适合的正交表； (3) 制定试验方案； 制定试验方案； (4) 进行试验并记录结果； 进行试验并记录结果； (5) 试验结果的计算分析。 试验结果的计算分析。
（2）中和萃取法
——利用酸（ ——利用酸（碱）性有机化合物生成离子 利用酸 时溶于水而分子状态溶于有机溶剂的特点， 时溶于水而分子状态溶于有机溶剂的特点， 通过加入碱（酸）使酸（碱）性产物生成 通过加入碱（ 使酸（ 离子溶于水实现相转移而使非酸（ 离子溶于水实现相转移而使非酸（碱）性 杂质溶于有机溶剂的方法。 杂质溶于有机溶剂的方法。
制药工艺的优化方法
制药工艺的优化方法
一、单因素平行试验优选法 二、正交试验设计优选法 三、均匀设计优选法 四、单纯形优化法
一、单因素平行试验优选法
单因素试验的目标函数就是一元函数
图3-6 单峰函数f(x)
图3-7 单调函数f(x)
1．平分法
使用条件：在试验范围内， 使用条件：在试验范围内，不仅目标函数 f(x)应是单调的，而且每做一次试验，就能 应是单调的，而且每做一次试验， 决定下一次试验的方向。 决定下一次试验的方向。 安排试验的原则： 安排试验的原则：总在试验范围的中点处 安排试验。 安排试验。
+
NH2 浓HCl, pH=4~5
滤液
磺胺醋酰 O S O NH COCH3
O S O NH COCH3
Baidu Nhomakorabea 磺胺双醋酰 10% HCl
滤液
HCl
H2N
SO2NHCOCH3
40%NaOH
H2N
SO2NCOCH3 Na
（1）中和吸附法
OH
+
O
cat.
OH
O
O
4-羟基香豆素
O
亚苄基丙酮
O
华法灵
O
普遍规律：将酸（ 普遍规律：将酸（碱）性有机化合物通过加入碱 水溶液，使其生成水溶性盐类， （酸）水溶液，使其生成水溶性盐类，用活性炭 吸附后滤去，则除去了不含酸（ 吸附后滤去，则除去了不含酸（碱）性基团的杂 质和机械杂质，再加酸（ 中和回分子状态， 质和机械杂质，再加酸（碱）中和回分子状态， 这是回收酸（ 性产品的好方法。 这是回收酸（碱）性产品的好方法。
5． ． 计 算 分 析 试 验 结 果
5．计算分析试验结果 ．
K1 表示一水平试验结果(转化率)总和的平均值； 表示一水平试验结果(转化率)总和的平均值； K2 表示二水平试验结果总和的平均值； 表示二水平试验结果总和的平均值； K3 表示三水平试验结果总和的平均值； 表示三水平试验结果总和的平均值； K1、K2、K3中数据最大者对应的水平为最佳水平， 中数据最大者对应的水平为最佳水平， 即转化率最高。 即转化率最高。 R 为极差，为平均转化率K值中的最大值与最小值之 为极差，为平均转化率K 差。 极差R的大小可用来衡量试验中相应因子(因素) 极差R的大小可用来衡量试验中相应因子(因素)作用 的大小。因子水平数完全一样时， 的大小。因子水平数完全一样时，R大的因素为主 要因素， 小的因素为次要因素。 要因素，R小的因素为次要因素。
图3-8 平分法试验点的安排
平分法的特点： 平分法的特点： 每次可划掉一半的试验范围， 每次可划掉一半的试验范围，很快找到最 适点。 适点。 方法简单，在药物合成工艺考察中应用广 方法简单， 泛
( 5 + 1) / 2 = 1.618
2. 黄金分割法（0.618法） 黄金分割法（0.618法
美国数学家基弗于1953年提出的 70s在中国推广 美国数学家基弗于1953年提出的，70s在中国推广。 年提出的， 在中国推广。 黄金分割：把一根线段分成两部分， 黄金分割：把一根线段分成两部分，使其中一部 分与全长之比等于另一部分与这部分之比。 分与全长之比等于另一部分与这部分之比。 1/0.618=1.618； 1/0.618=1.618； (1-0.618)/0.618=0.618 (1-
中和吸附法和中和萃取法的比较
项 目 中和萃取法 中和吸附法 适用范围 适用于酸（碱）性 适用于从酸（碱）性 适用于酸（ 适用于从酸（ 物质与非酸（ 物质中除去非酸（ 物质与非酸（碱） 物质中除去非酸（碱） 性物质， 性物质的分离 性物质，使之提纯 操作过程 增加了蒸馏过程， 增加了蒸馏过程， 减少了过滤过程 增加了过滤过程 ，减少了蒸馏过程
中和吸附法的优点
活性炭不吸附离子，产品损失为零。 活性炭不吸附离子，产品损失为零。 酸碱比较廉价，处理费用低。 酸碱比较廉价，处理费用低。 没有有机溶剂的挥发，操作条件好。 没有有机溶剂的挥发，操作条件好。 中间有过滤过程，机械杂质可以除净， 中间有过滤过程，机械杂质可以除净，产 品纯净度高。 品纯净度高。