肺表面活性物质的基础与临床(周晓光)

根 据 其 来 源
及 成 分 可 分 为 ：
天然型PS
合成型PS
改进的天然型PS
基因重组型PS
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天 然 型 PS
主要来源于健康人羊水和异种动物的肺脏
来源于健康人羊水的PS：
–成分：含有PS所有的磷脂和特异蛋白质成分(SP
－A、B、C)。
–优点：SP－A具有强化表面活性及局部免疫调节 作用，对感染和损伤为主的肺病变（如 ARDS ） 有较好疗效。 –缺点：在制备上易受HIV和肝炎病毒污染，故在
一、 预防性给药：用于可能发生 RDS 的高危早产儿；
产前给药或生后15～30分钟内或机械通气前给药，
可预防RDS发生，至少可减轻症状。
预防性给药的效果
降低了RDS的发病率；
降低了由于RDS所致死亡率；
减少了气压伤的发生； 提高患儿耐受性。
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改善患儿肺通气和氧合功能；
产前PS预防性给药
• 指征：易患RDS的高危儿并临近分娩者 • 具有PS缺乏的依据 • 方法：羊膜腔内注射PS • 优点：有利于PS在肺内的分布，充分发 • 挥其降低肺表面张力的作用，改 • 善临床经过，减少或避免额外的 • 干预（气管插管或机械通气等）。
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产后PS预防性给药
• 用药指征，一般认为包括以下情况： • 出生体重＜1000g或胎龄＜28周的极不成 熟儿； • 产前未接受糖皮质激素促胎肺成熟者； • 证实胎儿存在肺成熟度差、PS缺乏者。 • 也有学者认为用药指征为： • 出生体重＜1250g或胎龄＜32周的有可能 发生RDS的高危早产儿。
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表面活性物质蛋白：SP-B
SP-B的DNA只有1个基因团，位于第2号染色 体上；蛋白质含有120个氨基酸，分子量为 7～8KD。 促进PS薄膜的形成、展开和吸附；调节磷 脂的摄取，在板层小体内促进磷脂和SP的 结合。
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表面活性物质蛋白：SP-C
SP-C的DNA位于第8号染色体的短臂上；蛋 白质含有33～35个氨基酸，分子量为 3.5～5KD。 可促进PS 薄膜的形成、展开和吸附。
其他磷脂：磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰乙醇胺(PE)和 磷脂酰肌醇(PI)，占10％～15％。
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DPPC的功能
降低肺泡表面张力， 促使肺泡扩张。 维持肺泡稳定性。 改善气体交换。
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中性脂肪：主要为胆固醇、甘油三酯和脂肪酸。 蛋白质 ：
–10 ％ 为 表 面 活 性 物 质 蛋 白 （ surfactant protein, SP）,可分为A、B、C、D四种，它们
减少需要机械通气的时间； 降低肺气压伤的发生； 使RDS所致死亡降低50%； 提高患儿耐受性。
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气管内滴入：为目前常用方法。
–采用细鼻胃管经气管插管伸入气管分叉处
快速注入，可同时改变体位。 －－快速
法
–从气管插管侧孔缓慢滴入肺内。－－慢速
法
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用药前准备
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用药前准备
使用前放 入温床 (<35℃), 复温510min呈 蓬松状即 可使用
生物及化学效应：补充内源性PS的不足，
或为内源性PS的合成提供底物；
–增加局部 PS 浓度，对抗血浆蛋白等在液 气界面的竞争性抑制； –SP-A 可与细菌体表面多糖和病毒表面蛋 白结合；
–SP-A、SP-D参与炎症细胞因子的调控。
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（三） PS的合成及代谢特点
PS由Ⅱ型肺泡细胞合成，贮存于板层小体。当 板层小体成熟后，脱离细胞，沿细胞壁间隙进 入肺泡。
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(一)PS的化学成分
µµµ· µ °° µ ×µ
1·磷脂：占85％～90％ 2·蛋白质 ：占8～10％
×µ µ
3·中性脂肪：占4～7％
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磷脂：
磷脂酰胆碱（卵磷脂，PC）为主，占80％～85％。 分为饱和与不饱和 PC。
–饱和磷脂酰胆碱：占 50 ％～60 ％，主要为二棕榈酰磷 脂酰胆碱（DPPC），系最具表面活性的物质。 –不饱和磷脂酰胆碱：占25％～40％。
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反映PS代谢的指标
• 半衰期：约为12～20小时。 • 再循环时间与再循环效率： • DPPC的再循环 再循环时间 再循环效率 新生家兔 10小时 95％ 成年家兔 5小时 50％
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PS的内分泌调节
肾上腺皮质激素（ACH） • 1969年Liggin首先发现ACH可促进羊肺的 成熟，对早产儿肺也有同样作用。 • 作用：促进肺泡细胞结构改变；增加SP 基因的转录和稳定mRNA，从而增加SP合 成；还增加磷脂的合成。 • 临床应用：倍他米松、地塞米松
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表面活性物质蛋白：SP-D
SP-D的DNA位于第10号染色体上，与SP-A相 邻；蛋白质含有355个氨基酸，分子量约为 43KD。 与PS 的表面活性作用关系不大，参与PS的 代谢和呼吸道防御功能。
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(二)PS的功能
生理学 效应 生物物理学效应
–降低肺泡学 效应
SURVANTA：来源于牛肺，并加入DPPC等，美国生产。 SURFACTANT TA：来源于牛肺，加入DPPC等，日本生产。 Exosurf:人工合成，美国生产。 ALEC：人工合成，英国生产。
Surfaxin：合成（ KL-4），德国生产。
Venticute：合成（重组SP-C），德国生产。
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代谢产物的去向
PS的代谢产物大部分有肺泡上皮细胞再吸收 进入肺组织成为PS 的前体，然后进入肺泡Ⅱ 型肺泡细胞形成新的板层小体。 另一小部分产物有3个去向： 肺吞噬细胞上有SP－A受体，SP－A进入后发 挥防御功能，然后消失，或进入再循环； 经呼吸道排出； 被血管或淋巴管吸收进入其他组织代谢。
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产后PS预防性给药
• 用药时机： • 最好在婴儿第一次呼吸前给药，但难以 施行； • 产后15～30分钟内或在呼吸机开始通气 前，较为实际。
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二、治疗性给药：
–明确RDS诊断即给药； –生后 6 小时内给药效果最好，一般不超过 12 小时， 12～24小时或更晚给药临床疗效较差。
治疗性给药的效果
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PS的内分泌调节
• • • • 甲状腺素（T3、T4） 作用：可增加细胞内cAMP水平，促进肺 的成熟。 临床应用： 甲状腺素－－不易通过胎盘屏障 甲状腺释放激素－－能通过胎盘屏障
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PS的内分泌调节
其他：泌乳激素、表皮生长因子等均可 增加细胞内cAMP水平，促进肺的成熟。 但临床应用少。
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重 组 天 然 PS
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有效的PS制剂应达到下述标准
• 在37℃能在肺泡表面迅速地吸附和扩展，形成单
分子层； • 单分子层表面张力应达 2.5Pa(25dyn/cm) ，在表 面压缩 50% 时 , 表面张力应降至 1.2Pa(12dyn/cm) 以下； • 在表面重复压缩、扩张过程中，能保持其表面特 性； • 在表面压力增加时，萎陷速度慢。
减少脑出血的风险
Werner et al43
气管内持续滴注： 即将需要剂量在 1/2至2
小时内持续气管内滴注。
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雾化吸入法：尚处于实验阶段。将PS制剂
5ml/kg （ 100 mg/kg ）置于雾化器中，试用于 动物和成人ARDS取得较好效果。
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雾化吸入法的优点：
–肺内分布均匀，小于5μ l的微粒易达气液界面；
胎龄对PS产生的影响
胎儿肺在 20 ～ 24w 已有板层小体形成；但 30w 肺 内 PS 极 少 ， 总 量 ＜ 足 月 儿 10 ％ ； 31～37w胎儿肺内可有较多板层小体，35w 后 PS 量迅速增加； 38w 后婴儿肺液 PS 含量 丰富。 足月儿生后 24 ～ 48h 肺内 PS 总量可达 80 ～ 100mg磷脂/kg体重；随后几天逐渐降低到 10～20mg磷脂/kg体重，接近成人水平。
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目前国内外使用PS制剂
CUROSURF（固尔苏）：来源于猪肺，意大利生产。 肺活通：来源于猪肺，上医大研制。 开塞肺（CALSURF）：来源于牛肺，首都儿研所研制。（现为珂立苏） BLES：来源于牛肺，加拿大生产。
Infasurf：来源于牛肺，美国生产。 Alveofact：来源于牛肺，德国生产。
–缺点：含有来自异种动物的 SP-B 、 SP-C ，具有诱导抗
体产生的危险性。
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合 成 型 PS
1·美国生产的Exosurf：
–85％DPPC---活性成分
–9％16烷醇---非离子表面活性剂，促进DPPC展
开和吸附 –6％四丁酚醛---非离子表面活性剂，促进DPPC 展开和吸附。
2·英国生产的ALEC：
不仅与表面活性相关，还与肺局部免疫有关。
–另外90％为非特异性蛋白，主要为白蛋白。
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表面活性物质蛋白：SP-A
SP-A占SP的50％，其DNA位于第10号染色体长 臂上，蛋白质含有248个氨基酸，分子量为 30～60KD。 可增强磷脂的聚合和分子排列，增强磷脂的 吸附作用，促进肺泡巨噬细胞的活性，抵抗 渗出到肺泡的蛋白等物质对PS的抑制作用， 对肺泡上皮细胞摄取PS进行再循环起作用。 SPA可作为反映肺成熟度的指标。
在呼吸过程中，PS逐渐消耗。
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（三） PS的合成及代谢特点
PS分泌到肺泡表面，以大聚集体（LA)和小聚集体 (SA)两种形式存在。 LA较重，含SP-A、SP-B和SP-C，是具有表面活性 的成分。 SA较轻，是LA的代谢产物，蛋白含量低，无表面 活性。 在正常情况下， LA和SA有稳定的比例，处于动态 平衡。 15
临床应用上较困难；来源有限。
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来 源 于 猪 肺 、 牛 肺 的 PS ： 如 肺 活 通 、
Curosurf来源于猪肺；Surfactant TA、Survanta
来源于牛肺。
–成分：以 DPPC 为主的饱和磷脂含 40 ～ 50 ％； SP － B ， C 含1-2% ；一般不含SP－A。 –优点：效果与人类PS相似。
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产后预防性给药剂量与治疗剂量： 一般剂 量为50～200mg/kg，多采用100mg/kg，临 床疗效良好。 产前预防性给药剂量：80mg/kg
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给予首剂PS后6～12小时，若患儿病 情需要可重复给药，最多可应用 3～4次， 但一般给予1～2次即可。

–增加肺动态、静态顺应性；
–维持小气道开放，稳定肺泡容积，防治 肺过度通气或肺不张。
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生理学效应：复张已萎缩肺泡，改善通气/ 血流比值，减少肺内分流； –增加组织静水压，降低呼吸膜通透性，预 防液体渗出，减轻肺水肿；
–增加FRC 和肺容积，稳定肺体积； –增加氧合，减少 CO2 蓄积及低氧血症发生； –增加组织氧供，减少无氧酵解、酸中毒产 生，保护肺内环境稳定。 12
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用药前准备
无菌注射器 注入2ml无 菌注射用水 进行复溶 轻轻摇动， 请勿用力以 免产生气泡， 影响药物抽 取
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用药前准备
使用无 菌注射器 抽取药液
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气管内注入药液
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气管内注入药液
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是否改变体位？
沿气管插管一次性注
入PS， 不变换体位, 5分钟之内两肺分布 均匀，
减少对患儿的搬动，
–由DPPC和PG（不饱和磷脂酰甘油）按7：3组成。
合成PS制剂不含蛋白质成分，故临床上不必考虑异源蛋白对机体的影响。
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改 进 型 天 然 PS
系天然 PS 制剂中加入一定量
有效成分而制成。如 Survanta 、
Surfactant TA。
新一代的合成PS将以DNA重
组技术合成人类全部SP，然后 在体外将之重组为天然PS。如 KL4-Surfactant 。
–避免大量液体团块一次进入肺内对肺的损害。
雾化吸入法的缺点：
–气雾剂易沉淀失效； –需较长时间才能给足治疗剂量； –肺部病变程度不同，气雾剂分布差异。
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羊水内给药法（IAS）： • 在超声引导下行羊膜腔穿刺，抽出一定 量羊水后，将所需量PS在靠近胎儿鼻腔 的位置注入羊膜腔内； • 采用光纤镜行羊膜腔穿刺，在直视下将 PS注入口咽部。 • 在进行IAS时，可给孕妇静注氨茶碱以兴 奋胎儿呼吸运动，促进PS吸入。
广州医学院第二附属医院新生儿科 周晓光
– 1929年瑞士科学家Kurt Von Neergaard首先认 识到表面张力在肺内的作用。 – 1954年Pattle和Clements证实了动物肺内存在 表面活性物质。 – 1959年Avery和Mead确立了缺乏表面活性物 质是RDS的病因。 – 1980年Fujiwara首次应用牛肺PS治疗RDS获 得成功。 – 1990年美国FDA正是批准PS为临床药物。