长期迷走神经刺激治疗的有效性

长期迷走神经刺激治疗的有效性：>10年迷走神经刺激治疗连续65个难治型癫痫病人的研究

Robert E. Elliott a, Amr Morsia a, Omar Tanweer a, Bartosz Grobelny a, Eric Geller b, Chad Carlson c, Orrin Devinsky b,c,d, Werner K. Doyle a,b

a美国纽约，纽约大学朗格医学中心神经外科

b美国利文斯通，圣巴纳巴斯医学中心神经内科

c美国纽约，纽约大学朗格医学中心神经内科

d美国纽约，纽约大学朗格医学中心精神病科

【摘要】

目的：研究表明随着迷走神经刺激治疗时间的延长抽搐发作控制效果越来约明显，但这些研究存在方法学上的偏向。我们在接受迷走神经刺激治疗10年以上的难治型癫痫病人上分析长期迷走神经刺激疗法的疗效。

方法：我们回顾性分析了连续65个接受迷走神经刺激治疗10年以上的病人（29个女性）。平均植入年龄是30.0岁。其中包括44个成人（≥18岁，67.7%）和21个儿童（32.3%）。抽搐发作频率和抗癫痫药使用情况在开始刺激前、植入手术后、植入后6个月、1年、2年及此后每2年均进行记录。

结果：这组病人平均接受迷走神经刺激治疗10.4年，最后一次随访时抽搐发作次数平均降低76.3%。植入后6月、1年、2年、4年、6年、8年和10年时平均抽搐发作减少率分别为35.7、52.1、58.3、60.4、65.7、75.5和75.5%。每个时间点发作频率和植入前基线相比均有显著性降低（P<0.001）。抗癫痫药负担随随访时间延长有增加的趋势。

结论：在经过迷走神经刺激疗法前24个月的一个上升与适应期之后，控制抽搐发作效果轻微增加并最终达到稳定。但发作频率差异较大，经常变换抗癫痫药方案或刺激参数可能是影响疗效的重要因素。

迷走神经刺激（VNS，美国休斯顿Cyberonics公司）是针对难治型癫痫（TRE）最常用的神经刺激法。美国食物与药物管理局（USFDA）批准其在12岁以上的难治型部分性癫痫患者身上使用。

随机临床试验证实，VNS治疗3个月后抽搐发作平均减少25-30%。非盲非随机的研究支持这些结果并证明了VNS用于全面性癫痫患者的有效性和安全性。尽管一些中心报道

随VNS治疗时间的增长癫痫控制效果越来越好，其方法学上的缺陷使该结论并不可靠。我们在接受VNS治疗10年以上的连续65个癫痫病人身上分析其疗效随治疗时间延长的变化。

1方法

1.1患者

1997年11月到2008年4月，507个病人在纽约大学和圣巴纳巴斯医学中心癫痫中心接受同一外科医师（WKD）的VNS植入手术。其中71个病人于其他地方植入VNS仪器但在此做其替换或移除手术，436个难治型癫痫患者接受初次植入手术。80个病人在停止收集随访数据时已植入VNS仪器10年以上。其中15个病人接受VNS刺激未达10年：3个病人无随访数据，6个病人去世，6个病人在随访期到10年之前移除了VNS仪器。剩余的65个病人接受VNS治疗10年以上，其结果报道于此。

初诊时，所有病人资料都输入临床资料库。资料包括人口学信息、手术史、体检和神经科检查、癫痫特征、周均发作次数（源于发作日志）、治疗史和脑成像结果。本研究回顾性分析这些资料。

所有病人均接受术前评估，包括病史、体检、脑电、核磁检查，多数病人接受了视频脑电功能成像检查。多数病人情况均在术前多科室会议上讨论并认定可行VNS植入手术。

常见指证包括不适于手术切除的多发或弥漫病灶，脑部癫痫手术后仍持续或反复抽搐发作，抗癫痫药中毒或严重副反应，无法耐受手术，以及病人及家属在术前希望尝试保守疗法。

学院伦理委员会批准后，接受VNS植入手术的病人资料由数据库中调出。缺失的资料由门诊、病历、手术记录、脑成像和电生理检查中获得。委员会免除了知情同意。

1.2手术过程与疗效评估

皮下及胸下植入VNS仪器的手术技术已在他处详述。术后随访一般从术后2周开始，此后的随访频率依临床情况而定。长期随访和VNS刺激参数的调整由癫痫专家完成。

随访与疗效数据通过查阅回顾性记录获得。我们在植入手术前及植入后6和12个月以及之后每2年记录每周抽搐发作频率和抗癫痫药使用情况至最后1次随访。通过电话从病人、家属或护工处获得最近抽搐发作频率和抗癫痫药使用情况。对于电话未能联系上的病人，将其最后一次入院或随访时间作为末次随访。病人在我们中心每次随访时都完成一份涉及并发症和副作用的标准问卷。

患者的术后疗效在末次随访时通过修正的Engel量表和McHugh等提出的VNS疗效量表衡量。抗癫痫药负担通过两种方法衡量。一是将每次随访时使用药物的数量列表记录，第二种方法则同时考虑每种抗癫痫药的使用剂量。世界卫生组织制定了针对包括抗癫痫药在内的药物“每日定义剂量（DDD）”：针对某药物成人适应症的每日计划平均维持剂量。将实际中抗癫痫药的每日剂量除以DDD来计算加权平均值以评估总抗癫痫药负担。例如，如果一个病人服用3种抗癫痫药，

总抗癫痫药负担 = 抗癫痫药a剂量 / DDDa + 抗癫痫药b剂量 / DDDb + 抗癫痫药c剂量 / DDDc

我们之前报道了245例胸内和皮下埋置VNS仪器以及对17位结节性硬化病人进行VNS植入治疗的经验。

全面性癫痫或12岁以下癫痫患者使用VNS治疗是USFDA许可适应症以外的治疗方式。

1.3统计分析

参数数据用平均值±标准差表示，非参数数据用中位数表示。VNS治疗前后抗癫痫药数目、基于DDD的抗癫痫药负担和抽搐发作频率非正态分布（非参数），治疗前后的数据通过配对Wilcoxon 符号秩检验做比较。抽搐发作减少百分率是正态分布，不同随访时间点数据通过Student t检验和ANOVA比较。

一些病人的一些随访时间点有数据缺失。在每个时间点，我们比较了数据全面的病人和不全面病人在人口学、癫痫和抗癫痫药方面的基础值。我们也比较了这两组病人末次随访时抽搐发作减少百分率（所有病人均有此数据）。我们使用Fisher精确检验比较比例数据，Mann-Whitney U检验比较非参数数据。

临床数据库中的原始数据输入Microsoft Excel（Office 2008 for Mac）软件。所有统计都使用SPSS 17.0 for Mac完成。双尾p值小于0.05认为有统计学差异。

2结果

2.1人口学资料与抽搐类型

表1列出了所有65个病人的基础人口学和临床数据。共29个女性（55.4%）和44个成人（67.7%）。病人植入手术时的平均年龄是30岁，植入前患癫痫平均时间是19.7年。

病人平均服用3种抗癫痫药，治疗前平均抗癫痫药负担是2.7。33个病人（50.8%）有发育迟滞或明显的认知障碍。

表2总结了所有病人的癫痫类型、脑电变化和病因。最常见的癫痫类型是多灶性部分性癫痫（44.6%），30个（46.2%）病人无明确病因。

表1 65位接受VNS治疗10年以上的难治型癫痫病人人口学和临床资料

变量数字（%）或平均值±标准差（区间）[中位数]

性别

女29（55.4%）

男36（44.6%）

发生癫痫的年龄（岁）10.2 ± 11.3（出生时-55）

VNS治疗前癫痫时间19.7 ± 11.0（5个月-47.1岁）

VNS植入年龄（岁）30.0 ± 16.6（6.7-73）

儿童（≤18岁）21（32.3%）

成人（>18岁）44（67.7%）

平均抽搐发作频率（每周）4（0.12-140）

抗癫痫药数量 2.8 ± 0.7（0-4）[3]

抗癫痫药负担（依据DDD） 2.7 ± 1.1（0-5.7）[2.7]

无效抗癫痫药数量 6.0 ± 2.9（1-13）

开颅癫痫手术失败次数20（30.8%）

抽搐类型数目 2.0 ± 1.1（1-5）

变量数目（%）

癫痫类型

多灶性部分性癫痫（MFPE）29（44.6%）

显性全面性癫痫（SGE）13（20.0%）