细胞信号转导与肿瘤
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
乙酰基化 acetylation 甲基化 methylation
TW03-EBV: EBNA1(+) but LMP1(-)
细胞信号转导与肿瘤
The putative 3p21 TSG Blu is epigenetically regulated in NPC.
Expression of Blu Detected by RT PCR
认为基因调控失常致细胞癌变
致癌 因素
基因表达 调控失常
*表现型癌变
异常表型 （癌变）
细胞信号转导与肿瘤
基因外学说
Epigenetic theory
依据
➢突变与癌变不一样 ➢一些恶性肿瘤可以逆转 ➢细胞癌变是一个反分化过程 ➢蛙肾癌细胞核移入去核正常
蛙卵可得到正常蝌蚪
细胞信号转导与肿瘤
启动子表观遗传学修饰/基因调 控主要类型:
NDP
Protein
Protein- P
效应
底物分子构象改变, 活化/抑制其它激酶, 代谢酶,
转录因子
细胞信号转导与肿瘤
细胞内几条主要的信号 转导通路
细胞信号转导与肿瘤
✓环核苷酸类信号转导系统
由受体, G蛋白, 腺苷酸环化酶等组成
cAMP
ATP
G
腺苷酸环化酶
蛋
白
cAMP
cGMP
RC
PKA
细胞信号转导与肿瘤
GC GTP
cAMP cGMP
✓肌醇磷脂衍生物
PKA G-PK
I 增殖, 转化 {
II 生长抑制, 分化
(PI(4,5)P2)
PLC
PI3+DAG
✓Ca2+及钙调蛋细胞信白号转导与肿瘤PKC
第二信使的下游分子
主要为蛋白激酶: 如PKA, G-PK, PKC, TPK, MAPK, JAK
功能:
NTP
tyrosine kinase, antigen, and integrin receptors for the Class IA family, and G protein couple receptors (GPCR) for the Class IB family. The PI3Ks
phosphorylate the PIP2 lipid to generate the second messenger, PIP3, which
■细胞外因子
✓生长因子
以刺激细胞生长为特征的多肽 受体都具有酪氨酸激酶活性
特异性: 每一种生长因子都有与之对应的受体 多义性: 与受体结合后能激多种不同的转导通路
家族性:
交叉性
细胞信号转导与肿瘤
✓细胞因子
最主要的家族有白介素, 血细胞刺激因子, 干扰素. 受体不具有激酶活性
✓肿瘤坏死因子
TNFR I, p55 TNFR II, p75细胞信号转导与肿瘤
细胞信号转导与肿瘤
鼻咽癌发病的分子模型
细胞信号转导与肿瘤
To et al., 2004
II.信号转导与肿瘤
细胞信号转导与肿瘤
细胞信号转导的概念 细胞信号转导的途径
细胞信号转导与肿瘤
正常细胞主要信号转导途径
激 素 等
生长 因子
细胞 因子
NO
甾 激素
G 效 cAMP PKA
蛋 白
应 器
IP3 -Ca2+ CaM.PK
细胞信号转导、 生长因子与肿瘤
细胞信号转导与肿瘤
I.细胞癌变的机制
细胞信号转导与肿瘤
？
正常细胞
癌细胞
肿瘤
细胞信号转导与肿瘤
基因学说
Gene theory
1902年Boveri提出： 癌细胞起源于一个染色体含量 不平衡的细胞
细胞信号转导与肿瘤
基因学说
Gene theory
1928年Bauer系统地提出: 正常细胞基因突变引起癌变
✓激素,神经递质 ✓其它分子
细胞信号转导与肿瘤
细胞膜受体
✓G蛋白偶联受体
与G 蛋白偶联, 通过后者触发胞内信使系统
配体与受体结合 暴露结合位点 结合G蛋白
G蛋白与GTP形成Ga-GTP复合物 胞内效应器
细胞信号转导与肿瘤
✓酪氨酸激酶受体 ✓蛋白酪氨酸激酶联系的受体 ✓细胞因子受体 ✓粘附因子受体
DG
PKC
Байду номын сангаас
生理 效应
TPK Ras途径 MAPK
P.TF
JAK
GC cGMP PKG
胞质受体（TF）
细胞信号转导与肿瘤
细胞信号转导的概念 细胞信号转导的途径 细胞信号转导的基本成份
细胞信号转导与肿瘤
细胞信号转导的基本成份
■细胞外因子 细胞膜受体 联结蛋白 G 蛋白 效应分子 第二信使的下游分子 第二信使分子细胞信号转导与肿瘤
细胞信号转导与肿瘤
联结蛋白
含有特殊结构, 使不同功能的蛋白质形成复合体
✓SH2 domain 特异性地结合酪氨酸
✓SH3 domain
识别和结合脯氨酸富集 区 ✓PH区 从Pleckstrin
蛋白结构 G蛋白功能, PIP2
细胞信号转导与肿瘤
✓Death domain
G 蛋白
结合GTP/GDP, 水解GTP, 偶联膜受体和胞内效应分子
致癌 因素
DNA结构改 变（突变）
细胞 癌变
细胞信号转导与肿瘤
基因学说
Gene theory
依据
➢癌细胞有染色体畸变和异常 ➢许多化学致癌物可损伤DNA ➢物理因素可损伤DNA致癌变 ➢多数化学致癌物为致突变剂 ➢许多恶性肿瘤为单克隆起源
细胞信号转导与肿瘤
基因外学说
Epigenetic theory
效应酶
把胞外第一信使的信息转换为胞内 第二信使的酶
✓腺苷酸环化酶
ATP 环化为cA细M胞信P号转导与肿瘤 第二信使
效应酶
✓磷脂酶C:phospholipase C
水解膜磷脂
产生第二信使甘油二脂(DAG), 三磷酸肌醇(IP3)
细胞信号转导与肿瘤
第二信使分子
靶细胞内信息分子 ✓环核苷酸
AC ATP
Promoter methylation Examined by MSP.
细胞信号转导与肿瘤
癌基因-抑癌基因学说
Huebner and Todaro (1969) 提出癌基因学说
细胞癌基因
抑癌基因
激活
失活
细胞癌变
细胞信号转导与肿瘤
协同统一学说
理化性致癌物
病毒性致癌物
癌基因激活 抑癌基因失活
细胞癌变
CREB transcription
✓钙和钙调蛋白系统
•侧链带有Ca++结合部位 •活化的CaM可激活多种酶
✓磷酸肌醇信号转导系统
细胞信号转导与肿瘤
PIP2
PLC
IP3
DAG
Ca++释放
PKC
细胞信号转导与肿瘤
PI-3-K信号转导途径
The different isoforms of the Class I PI3Ks are activated by different receptors,
TW03-EBV: EBNA1(+) but LMP1(-)
细胞信号转导与肿瘤
The putative 3p21 TSG Blu is epigenetically regulated in NPC.
Expression of Blu Detected by RT PCR
认为基因调控失常致细胞癌变
致癌 因素
基因表达 调控失常
*表现型癌变
异常表型 （癌变）
细胞信号转导与肿瘤
基因外学说
Epigenetic theory
依据
➢突变与癌变不一样 ➢一些恶性肿瘤可以逆转 ➢细胞癌变是一个反分化过程 ➢蛙肾癌细胞核移入去核正常
蛙卵可得到正常蝌蚪
细胞信号转导与肿瘤
启动子表观遗传学修饰/基因调 控主要类型:
NDP
Protein
Protein- P
效应
底物分子构象改变, 活化/抑制其它激酶, 代谢酶,
转录因子
细胞信号转导与肿瘤
细胞内几条主要的信号 转导通路
细胞信号转导与肿瘤
✓环核苷酸类信号转导系统
由受体, G蛋白, 腺苷酸环化酶等组成
cAMP
ATP
G
腺苷酸环化酶
蛋
白
cAMP
cGMP
RC
PKA
细胞信号转导与肿瘤
GC GTP
cAMP cGMP
✓肌醇磷脂衍生物
PKA G-PK
I 增殖, 转化 {
II 生长抑制, 分化
(PI(4,5)P2)
PLC
PI3+DAG
✓Ca2+及钙调蛋细胞信白号转导与肿瘤PKC
第二信使的下游分子
主要为蛋白激酶: 如PKA, G-PK, PKC, TPK, MAPK, JAK
功能:
NTP
tyrosine kinase, antigen, and integrin receptors for the Class IA family, and G protein couple receptors (GPCR) for the Class IB family. The PI3Ks
phosphorylate the PIP2 lipid to generate the second messenger, PIP3, which
■细胞外因子
✓生长因子
以刺激细胞生长为特征的多肽 受体都具有酪氨酸激酶活性
特异性: 每一种生长因子都有与之对应的受体 多义性: 与受体结合后能激多种不同的转导通路
家族性:
交叉性
细胞信号转导与肿瘤
✓细胞因子
最主要的家族有白介素, 血细胞刺激因子, 干扰素. 受体不具有激酶活性
✓肿瘤坏死因子
TNFR I, p55 TNFR II, p75细胞信号转导与肿瘤
细胞信号转导与肿瘤
鼻咽癌发病的分子模型
细胞信号转导与肿瘤
To et al., 2004
II.信号转导与肿瘤
细胞信号转导与肿瘤
细胞信号转导的概念 细胞信号转导的途径
细胞信号转导与肿瘤
正常细胞主要信号转导途径
激 素 等
生长 因子
细胞 因子
NO
甾 激素
G 效 cAMP PKA
蛋 白
应 器
IP3 -Ca2+ CaM.PK
细胞信号转导、 生长因子与肿瘤
细胞信号转导与肿瘤
I.细胞癌变的机制
细胞信号转导与肿瘤
？
正常细胞
癌细胞
肿瘤
细胞信号转导与肿瘤
基因学说
Gene theory
1902年Boveri提出： 癌细胞起源于一个染色体含量 不平衡的细胞
细胞信号转导与肿瘤
基因学说
Gene theory
1928年Bauer系统地提出: 正常细胞基因突变引起癌变
✓激素,神经递质 ✓其它分子
细胞信号转导与肿瘤
细胞膜受体
✓G蛋白偶联受体
与G 蛋白偶联, 通过后者触发胞内信使系统
配体与受体结合 暴露结合位点 结合G蛋白
G蛋白与GTP形成Ga-GTP复合物 胞内效应器
细胞信号转导与肿瘤
✓酪氨酸激酶受体 ✓蛋白酪氨酸激酶联系的受体 ✓细胞因子受体 ✓粘附因子受体
DG
PKC
Байду номын сангаас
生理 效应
TPK Ras途径 MAPK
P.TF
JAK
GC cGMP PKG
胞质受体（TF）
细胞信号转导与肿瘤
细胞信号转导的概念 细胞信号转导的途径 细胞信号转导的基本成份
细胞信号转导与肿瘤
细胞信号转导的基本成份
■细胞外因子 细胞膜受体 联结蛋白 G 蛋白 效应分子 第二信使的下游分子 第二信使分子细胞信号转导与肿瘤
细胞信号转导与肿瘤
联结蛋白
含有特殊结构, 使不同功能的蛋白质形成复合体
✓SH2 domain 特异性地结合酪氨酸
✓SH3 domain
识别和结合脯氨酸富集 区 ✓PH区 从Pleckstrin
蛋白结构 G蛋白功能, PIP2
细胞信号转导与肿瘤
✓Death domain
G 蛋白
结合GTP/GDP, 水解GTP, 偶联膜受体和胞内效应分子
致癌 因素
DNA结构改 变（突变）
细胞 癌变
细胞信号转导与肿瘤
基因学说
Gene theory
依据
➢癌细胞有染色体畸变和异常 ➢许多化学致癌物可损伤DNA ➢物理因素可损伤DNA致癌变 ➢多数化学致癌物为致突变剂 ➢许多恶性肿瘤为单克隆起源
细胞信号转导与肿瘤
基因外学说
Epigenetic theory
效应酶
把胞外第一信使的信息转换为胞内 第二信使的酶
✓腺苷酸环化酶
ATP 环化为cA细M胞信P号转导与肿瘤 第二信使
效应酶
✓磷脂酶C:phospholipase C
水解膜磷脂
产生第二信使甘油二脂(DAG), 三磷酸肌醇(IP3)
细胞信号转导与肿瘤
第二信使分子
靶细胞内信息分子 ✓环核苷酸
AC ATP
Promoter methylation Examined by MSP.
细胞信号转导与肿瘤
癌基因-抑癌基因学说
Huebner and Todaro (1969) 提出癌基因学说
细胞癌基因
抑癌基因
激活
失活
细胞癌变
细胞信号转导与肿瘤
协同统一学说
理化性致癌物
病毒性致癌物
癌基因激活 抑癌基因失活
细胞癌变
CREB transcription
✓钙和钙调蛋白系统
•侧链带有Ca++结合部位 •活化的CaM可激活多种酶
✓磷酸肌醇信号转导系统
细胞信号转导与肿瘤
PIP2
PLC
IP3
DAG
Ca++释放
PKC
细胞信号转导与肿瘤
PI-3-K信号转导途径
The different isoforms of the Class I PI3Ks are activated by different receptors,