病毒性肝炎的药物治疗(张国范讲)

慢性病毒性肝炎治疗的策略及实施

作者:姚光弼

【中国分类号】R512.6 【文献标识号】C 【文章编号】1671-0800(2003)01-0002-04

慢性肝炎是指名种病因所致的持续肝脏坏死和炎症超过6个月，并伴有血清转氨酶(ALT、AST)增高。在国内以慢性乙型和丙型为最常见的原因之一，但是也应注意到药物、代谢异常(如脂肪肝)、酒精中毒、自身免疫和遗传性疾病(如：肝豆状核变性，α1)抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等)在某个阶段，也属于慢性肝炎的范畴，要做好鉴别诊断。根据世界胃肠学大会和国际肝病学会的建议，慢性肝炎从病因、组织学和临床3方面进行分类和评估。慢性肝炎的药物治疗应包括病因治疗(如抗病毒)，改变病理和病理生理(如：抗肝纤维化，降低门静脉压力)，改善生化指标(如降低ALT，提高血浆白蛋白)；调节免疫(如用激素治疗自身免疫性肝炎)，治疗并发症等。同时，对病人的健康教育和心理治疗也十分重要。当前在慢性病毒性肝炎治疗上由于商业操作的干扰和学术水平的滞后，存在着不少误区。相当多的中西药或治疗方法都声称具有抗病毒和免疫调节作用，实际上这些见于媒体广告中的“药物”大多是保健食品没药审批号，有些保肝药仅有降酶作用，而无实质上的抗病毒效果。有的药在细胞模型中有抗病毒作用，但在临床应用这些药物，需将剂量增加数百倍，才可能达到在细胞实验中抑制病毒的有效浓度。少药物对化学性肝损害模型有效，但病毒性肝炎的病原和发病机制与实验性肝炎截然不同，岂能将动物实验与临床试验混淆。有一些论文声称某种药或疗法有效，但经不起科学的检验和时间的考验。这种貌如客观的论文，实际是伪科学，最后自欺欺人。要克服这些误区和误导，要大力宣传循证医学，遵循药品临床试验管理规范(GCP)的原则，进行客观的、公正的和科学的试验，不受商业操作干扰。作者拟对在肝炎和肝病研究中的GCP 问题，在另文中介绍。

在治疗慢性肝炎方面，医生应仔细听取病人的主诉和阅读各项检查结果要做到：

①全面了解病人患病的过程

②对病人目前的状况作一系统评估

③估计病人今后发展的趋势和预后

④根据以上的了解作出治疗的方案选择，包括基本策略、方法及治疗阶段

⑤对治疗的实施进行定期监测，并作出及时和必要的修改。临床医生对病人要具有同情心、责任性和严谨性。医生应从病人的病情、心理状态、生活质量、工作情况和家庭综合考虑，将治疗方案和方法的有效性、安全性、不足之处、可能的不良反应、经济化费等告诉病人和家属，共同商讨，最后作出双方均认可的决定。在整个治疗过程中，要做好病史及病程的记录，作为完善治疗方案的重要证据。

一、治疗措施和药物介绍

1、一般措施

基础治疗是最基本的治疗，许多急性乙肝和轻型的慢性乙型肝炎病人，可经休息、营养而病情缓解。首先应给予合理饮食，营养支持，禁忌烟酒。生活工作中应劳逸结合，适当休息，避免过劳。但在急性乙肝早期肝酶明显升高或者慢性肝病病变明显活动时，均应卧床休息。慢性乙肝病人或慢性乙肝病毒携带者常有种种心理负担，医生应作耐心的解释，帮助病人解除心理负担，尤为重要。病人也应该树立准确的观点，慢性乙型肝炎并非不治之症，定期随访和经过恰当的治疗可以防止病情发展甚至治愈疾病。

2、“保肝”药物

辅助和对症药物的治疗俗称“保肝”治疗。目前辅助药物众多，商品名称更多，按其作用类型可区分为几大类，有些药物可能同时有多方面的作用。包括：护肝药物有肌苷、益肝灵（水飞蓟素）、VitB、VitC等；缓解炎症药物有复方甘草甜素、甘利欣、强力宁等；降酶药物有联苯双酯、五味子、垂盆草等；退黄药物有门冬氨酸钾镁、腺甘蛋氨酸、苯巴比妥、茵枝黄等；中草药有山豆根（肝炎灵）、苦参素等；抗纤维化药物有干扰素、秋水仙碱等。但是，理论上有某种“护肝”作用的药物，经吸收代谢后在体内未必有同样作用；且体内代谢过程极其复杂，加强或者抑制其中一个环节，亦难以预知其最终结果。目前尚不存在特别有效的“护肝”药物。

我国有源于中药的多种降酶药物，肝炎的降酶治疗是我国医生的特长。一般而言，血清转氨酶降低即是肝脏炎症的缓解。然而，在临床上，有时血清转氨酶水平高低并不能评价肝内炎症活动程度的轻重，有时应用降酶药物使ALT复常，但肝组织炎症坏死仍很明显，从而失去了判断病情的尺度。

“保肝”治疗在急性肝炎、不适合抗病毒药物的慢性乙肝和不同基础疾病的肝功能衰竭病人，常是主要的治疗手段。但是对于慢性乙肝病人，肝脏炎症缓解后常常仍然存在病毒感染，因此“护肝”治疗只是阶段性的处理，而关键在于清除病毒。

3、免疫调节药物

许多临床现象表明：慢性乙肝的发展和后果，主要取决于宿主的免疫应答，故应用一些免疫调节药物，可能阻止或改变疾病的发展。免疫调节药物包括：免疫增强剂如左旋咪唑、胸腺肽α等；免疫抑制剂如糖皮质激素、秋水仙碱等；重组细胞因子如白细胞介素-2、白细胞介素-12、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等；其他如转移因子、特异性免疫核糖核酸、乙肝免疫球蛋白等。免疫调节药物须在医生的指导下使用。

4、抗病毒药物

目前认为，乙肝病毒的持续感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可导致病情发展、恶化至肝硬化、HBV相关性肝细胞癌。因此，抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键。

目前尚无一种能迅速、直接清除乙肝病毒的药物。目前最好的抗病毒药物的疗效

也仅能达到50％左右。国内外医学界所公认的治疗慢性乙肝有确切疗效的抗病毒药物主要有两大类：α干扰素和核苷类似物。α干扰素如赛若金（重组人干扰素α1b）、进口及国产干扰素α2b、α2a、组合干扰素、长效干扰素等。核苷类似物如Lamivudine、泛昔洛韦等。

下面重点介绍抗病毒治疗。

二、慢性乙型肝炎的抗病毒治疗

慢性乙型肝炎临床过程和自然史取决于病毒复制周期和宿主免疫应答。其病程一般可概括为：免疫耐受期，免疫标记激活(病毒清除期)和病毒整合于宿主DNA三个阶段，但不能截然分开，有分叉。治疗的目的是能持续抑制或中止病毒的复制，减少肝细胞的损伤，改变性肝炎的自然史，阻止演变为肝硬化和肝癌。目前国际上公认和正式批准的抗乙型肝炎病毒药物为α-干扰素(IFN-α)和拉米夫定，其他一些新药在积极开发中。国内常用的免疫调节剂如：胸腺肽、免疫核粮核酸、胎盘肽、胎盘转移因子、左旋咪唑、卡介苗等，中草药制剂如：甘草酸、苦参素(氧化苦参碱)、苦参碱、猪苓多糖、云芝多糖等，均未能证实确有抗乙肝病毒的效果，需作进一步严格的双盲随机对照的临床试验(RCT)，应用循证医学(EBM)的原则进行考核。

1．抗乙肝病毒药的现况

理想的抗乙型肝炎病毒药，至少应具有下列特点：

①具有很强抑制HBV复制的效力。一般来说，服药后病人血清内病毒载量至少下降2log10-3log10以上。

②安全性好；长期服用毒性低，药物相关严重不良反应发生率很低，无致癌或致畸作用。

③作用持久，停药后发生反跳少。

④耐药性低、HBV发生耐药性变异株的机率低。

⑤同时具有激活宿主抗病毒的免疫应答。

⑥最终清除体内病毒，特别是能清除肝细胞和单个细胞内HBV的cccNDA。目前开发的几种核苷类新药与理想的药物尚有相当差距，但如能合理联合应用，包括与其他免疫调节剂的配合，仍可能取得较好的疗效。到2002年底，进入临床试验的核苷类药物有：阿德伟(Gilead开发)、恩替卡韦(BMS)、依曲西他平(Triangle)、Ly582563(又称MCC-478，Eli Lilly开发)、克力夫定(Triangle)、L-Fd4C(Achillion)、LdT和valLdC(Idenix)、AM365(Amrad)和DAPD(Triangle)。其中阿德福韦(Adefovir dipivoxil)最近已被美国FDA 批准(2002年9月)上市，在国内由GSK启动，于2002年12月进行临床试验。恩替卡韦(Entecavir)国内已完成I、II期临床试验，准备启动III期临床试验。在国外已基本完成III期临床试验。过去几种曾试用于治疗慢性乙型肝炎的药物如：阿糖腺苷(单磷酸钠)、