肿瘤缺氧及其靶向治疗研究进展

国际肿瘤学杂志2006年1月 1期

综述。

肿瘤缺氧及其靶向治疗研究进展

陈文艳综述熊建萍审校

摘要缺氧微环境是多数实体瘤的固有特征之一，其主要机制在于肿瘤血管组织分布紊乱和

结构异常。缺氧可引起细胞发生一系列适应性改变，包括无氧糖酵解的增强、保护性应激蛋白的

表达提高等。研究证实，缺氧不仅导致辐射抗拒，尤其低传能线密度(LET)的照射，也是引起耐药

及肿瘤扩散转移的重要因素。同时，缺氧正逐渐成为肿瘤治疗的一个特异性靶点，如缺氧特异性

细胞毒药物、乏氧细胞放射增敏剂，以及利用缺氧诱导目的基因靶向肿瘤组织表达等均展现出可

喜的应用前景。

关键词缺氧;肿瘤;放射疗法;化学疗法

中图分类号 R730.5 文献标识码 A 文章编号 1673-422X(2006)01-0008-04

正常情况下，组织内氧供能够满足细胞代谢的需

要;在肿瘤组织内氧供往往低于细胞的生长代谢需

要，产生缺氧(hypoxia )。缺氧不仅导致肿瘤细胞对

辐射和化疗药物的抗拒，而且促进肿瘤的恶性转化和

转移，是肿瘤预后不良的重要因素。近年来，人们利

用缺氧这一肿瘤区别于正常组织的生理特征，探索了

一些肿瘤治疗新途径，如肿瘤乏氧细胞增敏剂、乏氧

特异性细胞毒药物、缺氧靶向的基因治疗等，正在努

力使缺氧变成对肿瘤治疗有利。现综述肿瘤组织缺

氧及其产生的机制、缺氧对肿瘤治疗的不利影响以及

基金项目

作者单位

国家自然科学基金资助项目(30300097)

330006南昌，江西医学院第一附属医院肿瘤科

缺氧靶向性治疗等。

1 肿瘤缺氧及其分子反应

实体瘤缺氧的主要原因是肿瘤细胞增殖过快。

在正常组织内，结构和功能正常的血管系统，足以提

供充足的氧和营养物质供细胞生长代谢。除某些组

织如皮肤和软骨轻度缺氧外，正常组织内的氧分压一

般在40mm Hg (1 mm Hg = 0. 133 kPa)以上。快速增长的肿瘤首先依赖于宿主血管的氧供，但这很快不能

满足肿瘤细胞的需要，当肿瘤大于2mm时就有明显

的细胞缺氧。缺氧诱导血管内皮细胞生长因子(vas-

cular endothelial growth factor, VEGF)的产生，启动肿瘤本身的血管形成。然而，肿瘤来源的血管组织与正

常血管大有不同，首先是分布的紊乱，导致无血管区

瘤组织，其次是血管本身结构异常，表现为屈曲绵长、

动静脉短路、血管盲端、平滑肌缺如、内皮和基底膜不

连续等;使肿瘤血流紊乱、缓慢、灌注减少。正常组织内，当血流灌注不足时，血管功能会发生相应的改变，

增加血供;在肿瘤组织，由于结构的异常，血管不能有

效地发生代偿反应，导致肿瘤缺氧持续存在。

在缺氧情况下，细胞发生一系列生化改变适应缺

氧，包括无氧糖酵解的增强，保护性应激蛋白的表达

提高等。后者包括一些细胞因子和生长因子，如促红

细胞生成素(erythropoietin, EPO ) , VEGF、糖酵解酶等;转录调控因子的改变有AP-1、NFKB和缺氧诱导

因子(hypoxia- inducible factor 1 , HIF-1)等[’」。

HIF-1是一种异源二聚体转录因子，主要由HIF-

la和HIF-1p组成，二者都是具有螺旋一环一螺旋(bHLH)结构的碱性蛋白。HIF-1基因定位于人染色

体14821一24[3[。在HIF-1的N端具有PAS和bHLH 结构域。PAS结构域含有2个长度大约50个氨基酸

的同源重复序列，由His- X-X-Asp顺序构成。PAS

结构域与异二聚化有关，可能影响DNA的结合及转

录激活。BHLH结构域在许多转录因子中介导HIF-

1。和HIF-1 (3亚基形成二聚体并与DNA结合，HIF-

la和HIF-1pC端都有一个或多个激活区域，主要参

与转录激活作用[41。

对缺氧作出应激反应的基因称为缺氧应激基因

( hypoxia response gene, HRG )，在HRG中受HIF-1 a 调控的基因则为HIF-1。的靶基因。这些靶基因的

启动子或增强子内含一个或多个缺氧反应元件(by-

poxia response elements, HRE )，典型的核昔酸序列为5'-TACGTGC-3'，是HIF-1。的结合位点[’〕。HIF-1

的靶基因涉及肿瘤的能量代谢、血管形成、肿瘤转移、

离子代谢和儿茶酚胺代谢，主要编码以下产物:EPO, VEGF、血红素氧合酶、葡萄糖转运因子1,GAPDH, iNOS, Cap43 ,IGF-2 ,IGF结合蛋白、内皮素1、转铁蛋白、酪氨酸经化酶及糖酵解酶如乳酸脱氢酶、烯醇化

酶一1和葡萄糖醛酸酶等[6]。活化的HIF-1与靶基因

上的HIF-1结合位点相结合，形成转录起始复合物从

而启动靶基因的转录[7[。靶基因转录启动后，相应

的蛋白产物增加，这些产物在肿瘤细胞适应缺氧、能

量代谢、肿瘤血管生成及转移中起重要作用。HRE

调节基因产物的表达数量与细胞种类、HRE拷贝数

及缺氧程度有关[s]。

2 缺氧对肿瘤治疗的影响

2.1 缺氧与放疗

尽管人们早已认识到降低组织氧含量可以增加

对放射的抵抗力，然而直到第二次世界大战后，Gray

等通过实验证实了缺氧是造成辐射抗拒的原因。研

究表明，缺氧几乎可以降低所有细胞的辐射敏感性，

在氧存在的情况下，细胞辐射敏感性明显升高，超过

任何一种放射增敏剂。这种氧效应存在于所有的生

物系统，不管它们的遗传背景如何。氧增比(xygen enhancement ratio, OER )，即获得相同杀伤效应时二者所需照射剂量的比值，正常情况下为2.5一3. 0 OER看起来数值并不大，但对某一具体的剂量来说

细胞杀伤可以有几个数量级的差别〔”〕。氧效应产生

机制在于，氧可以与辐射诱导的基本生化改变发生反应，影响放射效应。最经典的理论是氧固定学说，电

离辐射在靶分子中诱发了自由基，如果在照射的当时

靶分子附近存在着氧，这些辐射引起的自由基将迅速

与氧结合，形成一个妨碍生物分子功能的基团。据估计，氧固定往往发生在照射后的10-，一10-2 I,s内。如果那时氧不存在，靶分子的自由基可能迅速通过“化

学修复”，转变为具有正常生物活性的分子。不同射

线的辐射效应受氧的影响程度是不同的，对于低LET

的照射(X或，射线)氧效应最明显;对于高LET照

射(a-粒子)，有氧或无氧时所得细胞存活曲线在同