药物制剂的稳定性
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变，配制一系列pH值不同的溶液，在较高温度（如 60C）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常 数(k)，然后以lgk对pH作图，就可求出最稳定的pH。 一般可适用于室温。
温度升高，活化能越大的反应，反应速率增加得
越多。
（二）药物稳定性预测
根据Arrhenius方程，以lg k对1/T作图得一直 线，直线的斜率=-E/（2.303R）,由此可计算 出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出 室温时的速度常数（k25），由k25可求出 t0.9 或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。
二、氧化
氧化也是药物变质得主要途径之一。失去电子为氧 化，药物氧化分解通常是自动氧化。
氧化变质的药物有： 酚类药物 ，分子结构中有酚羟基，如肾上腺素。 还有烯醇类药物，如维生素C。 其他类药物，如芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类。
易氧化的药物要特别注意光、氧、金属离子对他们 的影响。
以lgk对pH作图得一直线,斜率为+1，此范围主要由碱催化。
根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与 pH关系的图形，在pH-速度曲线图最低点所对应 的横坐标，即为最稳定pH值，以pHm表示。
lgk
pH-速度图
典型的pH-速度V型图不多见。
确定最稳定的pH值是溶液型制剂的处方设计中首要 解一决般的通问过题实。验求pH得pmH，可m 方通12法过pk如下w 下式12：计lg处k算kOHH方：中其它成分不
应物浓度，mol/L；k0：零级速率常数
mol/L·S ，C与t呈线性关系，斜率为- k0，
截距为C0。
t1/ 2
C0 2K
t0.9
C0 10K
（三）一级反应
一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。速
率方程为： dc kc dt
积分式
kt lg C lg C
0 2.303
k：一级速率常数，其量纲为[时间]-1， 以lgC与t 作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgBaidu Nhomakorabeao。
在pH值很低时主要是酸催化
k≈kH+ [H+] lgk = lgkH – pH 以lgk对pH值作图得一直线，斜率为-1。
在pH值较高时，主要是碱催化，
因为kW = [H+] [OH-] 所以[H+] = kW / [OH-]
k≈kOH- [OH-]
k= kOH- kW / [H+]
lgk=lgkOH- + lgkW+pH
研究药物制剂稳定性的任务是提高产品的 内在质量。应用药品后能达到有效的治疗。
为达到这一目的，在新药的研究开发过程中必须考 察环境因素（温度、湿度、光线、包装材料等）和 处方因素（辅料 、pH 值、离子强度等）对药物稳 定性的影响，从而筛选出最佳处方，为临床提供安 全、稳定、有效的药物制剂。
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
处
环
方 影响因素 境
因
影
素
响
包装材料影响
温度 光线 空气 湿度
一、处方因素对药物制剂稳定性的影响和解决办法
㈠ pH的影响
受H+ 或OH-催化水解叫专属酸碱催化或特殊酸碱 催化。水解速度由pH值决定。pH对速度常数K 的影响可用下式表示：
k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-] k0：参与反应的水分子的催化速度常数。 k H+： H+ 的催化速度常数。 kOH-：OH- 的催化速度常数。
半衰期：反应物消耗一半所需的时间
t1
2
0.693 k
有效期：对于药物降解，常用降解10%所需的时
间来表示，记作t0.9，
t 0.9
0.1054 k
一级反应的t1/2 和t0.9在恒温时与反应物浓度无关。
二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测
（一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程
温度对反应速率的影响比浓度对反应速率更显
药物制剂的稳定性
第一节 概述
对药物制剂的基本要求是安全、有 效、稳定。稳定性是指药物在体外 的稳定性，即在有效期内药物的含 量下降不能超出一定的范围。
药物制剂的稳定性
除了药物含量有要求外，还规定：
化学稳定性 制剂中的组分，其化学特性不变，效价不变；
物理稳定性 外观、溶解、混悬、乳化等均无物理性质变化；
微生物稳定性 保持无菌或微生物检查不超标；
治疗稳定性 疗效无变化； 毒性稳定性 毒性不增大.
目前尚缺乏评价方法
药物制剂的稳定性
研究的意义
1.处方前：了解原料药物的稳定性和药物与辅 料可能发生的配伍禁忌；
2.制剂工艺：不同的制备方法对制剂稳定性的 影响；
3.产品包装与储运：有效期的确定。
著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增
大。速率常数与温度之间的关系式：
k AeE / RT
取对数：
lg k lg A E 2.303RT
或：
lgk2 E ( 1 1 )
k1 2.303 R T2 T1
一般说来，温度升高，导致反应的活化分子分数
明显增加，从而反应的速率加快。对不同的反应，
一、反应级数 （一）反应级数 药物降解速度与浓度的关系
dc kcn dt
c：反应物浓度 k：反应速度常数 n：反应级数 药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及 其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。
（二）零级反应 零级反应速率与反应物浓度无关。
dc dt
k0
C=C0-k0t
C0：初始反应物浓度，mol/L ；C：t时反
lg k2 E ( 1 1 )
k1 2.303 R T2 T1
第三节 制剂中药物化学降解途径
主要有水解、氧化。其他还有：脱羧、 聚合、异构化等。
有时一种药物可同时产生两种或两种以 上的反应。
一、水解
药物降解的主要途径 1. 酯类药物的水解。盐酸普鲁卡因、盐酸
丁卡因、盐酸可卡因等。 酯类水解，往往使溶液的pH下降，若灭菌后pH下 降，即提示可能发生水解。 2. 酰胺类药物的水解 。氯霉素、青霉素类、头孢菌 素类等药物。 3. 巴比妥类 。 4. 其它药物的水解 。如维生素B、安定等。
药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色变 化、沉淀或产生不良气味，严重影响药品质量。
三、其它反应 1. 异构化 异构化分光学异构和几何异构。 药物异构化后，会使生理活性降低或没有生理活性。 2. 聚合 3. 脱羧
第四节 影响制剂稳定性的因素及稳定化方法
pH值 溶剂 离子 辅料
药物制剂的稳定性
温度升高，活化能越大的反应，反应速率增加得
越多。
（二）药物稳定性预测
根据Arrhenius方程，以lg k对1/T作图得一直 线，直线的斜率=-E/（2.303R）,由此可计算 出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出 室温时的速度常数（k25），由k25可求出 t0.9 或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。
二、氧化
氧化也是药物变质得主要途径之一。失去电子为氧 化，药物氧化分解通常是自动氧化。
氧化变质的药物有： 酚类药物 ，分子结构中有酚羟基，如肾上腺素。 还有烯醇类药物，如维生素C。 其他类药物，如芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类。
易氧化的药物要特别注意光、氧、金属离子对他们 的影响。
以lgk对pH作图得一直线,斜率为+1，此范围主要由碱催化。
根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与 pH关系的图形，在pH-速度曲线图最低点所对应 的横坐标，即为最稳定pH值，以pHm表示。
lgk
pH-速度图
典型的pH-速度V型图不多见。
确定最稳定的pH值是溶液型制剂的处方设计中首要 解一决般的通问过题实。验求pH得pmH，可m 方通12法过pk如下w 下式12：计lg处k算kOHH方：中其它成分不
应物浓度，mol/L；k0：零级速率常数
mol/L·S ，C与t呈线性关系，斜率为- k0，
截距为C0。
t1/ 2
C0 2K
t0.9
C0 10K
（三）一级反应
一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。速
率方程为： dc kc dt
积分式
kt lg C lg C
0 2.303
k：一级速率常数，其量纲为[时间]-1， 以lgC与t 作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgBaidu Nhomakorabeao。
在pH值很低时主要是酸催化
k≈kH+ [H+] lgk = lgkH – pH 以lgk对pH值作图得一直线，斜率为-1。
在pH值较高时，主要是碱催化，
因为kW = [H+] [OH-] 所以[H+] = kW / [OH-]
k≈kOH- [OH-]
k= kOH- kW / [H+]
lgk=lgkOH- + lgkW+pH
研究药物制剂稳定性的任务是提高产品的 内在质量。应用药品后能达到有效的治疗。
为达到这一目的，在新药的研究开发过程中必须考 察环境因素（温度、湿度、光线、包装材料等）和 处方因素（辅料 、pH 值、离子强度等）对药物稳 定性的影响，从而筛选出最佳处方，为临床提供安 全、稳定、有效的药物制剂。
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
处
环
方 影响因素 境
因
影
素
响
包装材料影响
温度 光线 空气 湿度
一、处方因素对药物制剂稳定性的影响和解决办法
㈠ pH的影响
受H+ 或OH-催化水解叫专属酸碱催化或特殊酸碱 催化。水解速度由pH值决定。pH对速度常数K 的影响可用下式表示：
k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-] k0：参与反应的水分子的催化速度常数。 k H+： H+ 的催化速度常数。 kOH-：OH- 的催化速度常数。
半衰期：反应物消耗一半所需的时间
t1
2
0.693 k
有效期：对于药物降解，常用降解10%所需的时
间来表示，记作t0.9，
t 0.9
0.1054 k
一级反应的t1/2 和t0.9在恒温时与反应物浓度无关。
二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测
（一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程
温度对反应速率的影响比浓度对反应速率更显
药物制剂的稳定性
第一节 概述
对药物制剂的基本要求是安全、有 效、稳定。稳定性是指药物在体外 的稳定性，即在有效期内药物的含 量下降不能超出一定的范围。
药物制剂的稳定性
除了药物含量有要求外，还规定：
化学稳定性 制剂中的组分，其化学特性不变，效价不变；
物理稳定性 外观、溶解、混悬、乳化等均无物理性质变化；
微生物稳定性 保持无菌或微生物检查不超标；
治疗稳定性 疗效无变化； 毒性稳定性 毒性不增大.
目前尚缺乏评价方法
药物制剂的稳定性
研究的意义
1.处方前：了解原料药物的稳定性和药物与辅 料可能发生的配伍禁忌；
2.制剂工艺：不同的制备方法对制剂稳定性的 影响；
3.产品包装与储运：有效期的确定。
著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增
大。速率常数与温度之间的关系式：
k AeE / RT
取对数：
lg k lg A E 2.303RT
或：
lgk2 E ( 1 1 )
k1 2.303 R T2 T1
一般说来，温度升高，导致反应的活化分子分数
明显增加，从而反应的速率加快。对不同的反应，
一、反应级数 （一）反应级数 药物降解速度与浓度的关系
dc kcn dt
c：反应物浓度 k：反应速度常数 n：反应级数 药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及 其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。
（二）零级反应 零级反应速率与反应物浓度无关。
dc dt
k0
C=C0-k0t
C0：初始反应物浓度，mol/L ；C：t时反
lg k2 E ( 1 1 )
k1 2.303 R T2 T1
第三节 制剂中药物化学降解途径
主要有水解、氧化。其他还有：脱羧、 聚合、异构化等。
有时一种药物可同时产生两种或两种以 上的反应。
一、水解
药物降解的主要途径 1. 酯类药物的水解。盐酸普鲁卡因、盐酸
丁卡因、盐酸可卡因等。 酯类水解，往往使溶液的pH下降，若灭菌后pH下 降，即提示可能发生水解。 2. 酰胺类药物的水解 。氯霉素、青霉素类、头孢菌 素类等药物。 3. 巴比妥类 。 4. 其它药物的水解 。如维生素B、安定等。
药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色变 化、沉淀或产生不良气味，严重影响药品质量。
三、其它反应 1. 异构化 异构化分光学异构和几何异构。 药物异构化后，会使生理活性降低或没有生理活性。 2. 聚合 3. 脱羧
第四节 影响制剂稳定性的因素及稳定化方法
pH值 溶剂 离子 辅料
药物制剂的稳定性