治疗性单克隆抗体概述

治疗性单克隆抗体药物
生物技术是当今世界高技术发展最快的领域之一。

作为生物技术领域之一的单克隆抗体药物，近些年，在不断地提高患者健康水平和生活质量的同时，也取得了瞩目的市场业绩。

另外，新药研发不断增加投入的同时，重磅炸弹级创新药物却在明显减少，且目前众多重磅炸弹级小分子药物还面临着专利悬崖的威胁。

所以，为了寻求新的增长点，能进一步促进企业自身的盈利能力，众多制药企业尤其是生物技术制药公司，逐渐进入单克隆抗体药物研发领域，我国也有部分企业涉足单克隆抗体药物领域。

一、单克隆抗体及其相关概念
抗原(antigen)：指能刺激机体的免疫系统使之发生免疫反应,产生抗体或致敏淋巴细胞,并能与相应的抗体或致敏淋巴细胞在体内或体外发生特异性结合的物质。

它通常（但也不一定）是一种产生免疫反应的外来物质。

抗体（antibody）：由机体免疫系统与外来物质或抗原发生反应而产生的一种免疫球蛋白。

它能特异性地与特殊物质和这种物质上的特别结合点或抗原决定簇结合。

是主要有B 细胞产生的一种大分子Y型免疫球蛋白。

一种抗体只能与其相应的抗原呈特异性结合，这是抗体与其他免疫球蛋白和血清中正常球蛋白的根本区别。

B 细胞（B cells）：或叫B淋巴细胞，是两类淋巴细胞中的一种，是由淋巴组织产生的一种白细胞，负责产生抗体。

单克隆抗体的发现：
1975年，德国科学家G.Kohler与英国科学家stein发现单克隆抗体的杂交瘤（Hybridoma）生产技术。

其通过将一个B淋巴细胞和一种骨髓瘤（癌）细胞通过细胞融合技术产生一种杂合细胞，这种杂合细胞就被成为“杂交瘤”。

这种杂交瘤包含两种母细胞的特性，既可无限生长，又可无休止产生抗体。

当这种杂交瘤细胞在体内或体外培养时，它就会产生具有B母细胞相同特征的抗体。

那群遗传上相同的后代中的一个被称为一个纯种细胞系，由此单个杂交瘤纯种细胞产生的抗体就叫单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb），简称单抗。

生产此类产品的技术就叫做单克隆抗体技术，亦即：将能在体外无限繁殖的恶性瘤细胞与能产生单一抗体的B淋巴细胞融合，使融合细胞具有两种母细胞特性的技术。

单克隆抗体分为鼠源化（后缀为- omab）、嵌合型（后缀为- ximab）、人源化（后缀为- zumab）和完全人源化（后缀为- umab）四类。

表1 单克隆抗体的分类及命名规则
单抗可以单独使用或携带药物、毒素或放射性物质来攻击肿瘤细胞，是一种“生物导弹”。

目前，单克隆抗体在基础生物医学研究、疾病(如癌症、器官移植排斥、自身免疫性疾病等)的诊断和治疗方面已经被广泛应用。

二、单克隆抗体全球上市情况
1975年，Kohler与Milstein发明单克隆抗体的杂交瘤生产技术，并于1984年获得诺贝尔奖医学和生理学奖。

在此基础之上，1986年，美国FDA批准第一个鼠源化单克隆抗体Muromonab-CD3，用于肾移植术后的急性排斥。

经过对美国FDA和欧盟EMA网站的检索发现：截止2012年10月，美国FDA和欧盟EMA 已经批准了33种治疗性单抗药物，主要集中在癌症、自身免疫和炎性疾病、器官移植等疾病领域。

肿瘤的治疗是目前单抗应用最为广泛的领域，也是未来发展的主要方向。

目前已经上市的单抗产品中，用于癌症治疗的产品为14种左右，占全部上市单抗药物的40%以上。

自身免疫和炎性疾病的治疗是单抗产品应用的另一大领域，目前上市的产品9种，占全部抗体药物的27%。

主要针对类风湿关节炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、克罗恩病、强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮等方面疾病的治疗。

三、单克隆抗体的全球市场情况
1986年，美国FDA全球第一个治疗性鼠源性单克隆抗体OKT3上市，由此拉开了单抗药物治疗疾病的序幕。

2011年全球抗体药物的市场规模以达到671亿美元，其中，全球销售额前十名的治疗用单克隆抗体药物销售总额都已经达到460亿美元以上。

据统计，2000～2010年10年间，全球单克隆抗体药物市场的复合增长率高达32%。

2011年，全球处方药前
20位中，有6个为单克隆抗体药物（其中依那西普Enbrel为融合蛋白），其中有5个销售额超过50亿美元。

目前，全球批准的10亿美元级单克隆抗体药物分别为利妥昔单抗（Rituximab）、曲妥珠单抗（Trastuzumab）、贝伐珠单抗（Bevacizumab）、西妥昔单抗（Cetuximab）、英夫利西单抗（Infliximab）、阿达木单抗（Adalimumab）、那他珠单抗（Natalizumab）、雷珠单抗（Ranibizumab）、帕利珠单抗（Palivizumab）、奥马珠单抗（Omalizumab）。

利妥昔单抗（Rituximab）：GENENTECH公司研发的人鼠嵌合型单抗，作用靶点CD20。

1997年11月被美国FDA批准上市，1998年被欧盟批准上市，商品名：美罗华
（Rituxan/MabThera）。

主要用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、风湿性关节炎等疾病。

2010-2011年全球销售额分别为63.6亿和60.1亿瑞士法郎。

曲妥珠单抗（Trastuzumab）：本品是由GENENTECH公司研究开发的人源化单抗，作用靶点HER-2。

1998年9月被美国FDA批准上市，2000年8月被欧盟EMA批准上市，商品名：赫赛汀（Herceptin）。

主要用于转移性乳腺癌、转移性胃癌。

2010-2011全球销售额分别为54.3、52.5亿瑞士法郎。

贝伐珠单抗（Bevacizumab）：由GENENTECH公司研究开发的人源化单抗，作用靶点VEGF。

2004年被美国FDA批准上市，2005年被欧盟EMA批准上市，商品名Avastin。

主要用于乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、肾癌等癌性疾病，2010-2011年全球销售额分别为62.1、59.9亿美元。

西妥昔单抗（Cetuximab）：由Imclone system公司研究开发的嵌合型单抗，作用靶点EGFR。

2004年被美国FDA和欧盟EMA批准上市，商品名：爱必妥（Erbitux）。

主要用于结直肠癌，头颈鳞状细胞癌。

2010-2011年全球销售额分别为17.5、18.8亿美元[7]。

英夫利西单抗（Infliximab）：本产品是Janssen Biotech公司研究开发的人鼠嵌合型单抗，作用靶点TNF-α。

1998年被FDA批准上市，1999年被欧盟批准上市，2002年5月在日本上市，目前在160个国家上市，商品名类克（Remicade），主要用于克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、类风湿关节炎、强制性脊柱炎、银屑病性关节炎、斑块状银屑病等疾病。

2010-2011年全球销售额分别约为80.1亿、89.9亿美元，是强生公司中最畅销的药物。

阿达木单抗（Adalimumab）：本品是雅培公司研发的全人源化单抗药物，作用靶点TNF-α。

2002年12月被美国FDA批准，2003年9月被欧盟批准，商品名修美乐（Humira），主要用于风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏
病、溃疡性结肠炎、斑块状银屑病等疾病的治疗。

2010-2011年全球销售额分别为67.0亿、81.9亿美元。

那他珠单抗（Natalizumab）：本品是ELAN公司研究开发的人源化单抗，作用靶点alpha-4 integrin，2004年被美国FDA批准，2006年被欧盟EMA批准，目前已经在加拿大、瑞士、澳大利亚等65个以上国家被批准上市，商品名Tysabri，主要用于多发性硬化症和克罗恩病。

2010-2011年全球销售额分别约为12.3、15.1亿美元。

雷珠单抗（Ranibizumab）：由GENENTECH公司研究开发的人源化单抗，作用靶点VEGF-A。

2006年被美国FDA批准上市，2007年被欧盟EMA批准上市，目前在85以上的国家批准上市，商品名：诺适得（Lucentis）。

主要用于年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞黄斑水肿、糖尿病黄斑水肿等疾病。

2010-2011年全球销售额分别为29.3亿美元、37.7亿美元。

帕利珠单抗（Palivizumab）：本品是由Medlmmune公司研究开发的人源化单克隆抗体药物，1998年被美国FDA批准，1999年被欧盟EMA批准，商品名synagis，用于预防小儿严重下呼吸道合胞体病毒感染性疾病。

2010-2011年全球销售额分别为10.4、9.75亿美元。

奥马珠单抗（Omalizumab）：本品是由GENETECH公司研究开发的人源化单克隆抗体药物，作用靶点IgE。

2003年被美国FDA批准上市，2005年被欧盟EMA批准上市，商品名Xolair。

用于12岁以上中重度哮喘患者。

2010-2011年全球销售额分别为9.85、11.6亿美元。

四、单克隆抗体的全球研发情况
（一）单抗药物重点研发领域
德勤Recap公司2011年报告（Therapeutic Monoclonal Antibodies - Insights, Strategies and Data）显示，27个生物技术公司的产品研发线中，有130个在研的单抗药物，其中114个（约88%）仍旧是I\II期临床期间的候选药物。

这130个单抗药物中，55%集中在肿瘤领域，32%集中在自身免疫性疾病和炎性疾病领域，13%集中于感染性疾病领域、心血管和其他领域。

（二）研发周期
截止2011年3月批准的治疗性单抗药物中，1994-2003年被批准的11个单抗药物，从提交新药临床研究申请到批准上市的平均时间花费了6.7年。

2004年-2011年3月被批准的12个单抗药物中，平均花费时间上升到了8.3年，其中I期临床2.4年、II期2.2年、III期2.7年、FDA审评时间1年。

这期间时间的延长主要是II\III期临床试验市场的延长，而FDA审评时限则仍旧未变。

这种更长的临床试验可能是由于开发者继续关注于未满足的医疗领域，包括难以治疗的疾病。

如：2011年3月份批准的Benlysta（用于系统性红
斑狼疮）和Yervoy（用于黑色素瘤）两个单抗药物分别花费9.4和10.6年，这是这种趋势最好的例子。

（三）重点生物技术公司在研单克隆抗体情况（临床III期及其以后的治疗性单抗药物）经过检索全球重点生物技术公司的pipeline，其临床III期及其III期以后在研的治疗性单抗药物按数量依次为罗氏、礼来、诺华、安进、Biogen、UCB等公司，其他企业，如雅培、强生、辉瑞、百时美施贵宝、赛诺菲、MERCK KGaA等公司也有1-2个进入III期临床的治疗性单抗药物在研。

详情如下：
罗氏公司
礼来公司
诺华公司
安进公司
Biogen Idec
UCB公司
其他公司III期临床及其以后的单抗药物
五、我国单克隆抗体批准及研发情况
（一）我国治疗性单克隆抗体批准情况
我国而言，截止2012年10月，SFDA已经批准10个国产和10个进口治疗性单克隆抗体药物。

国产方面，SFDA已经批准了抗人白细胞介素-8单克隆抗体乳膏、碘[131I]肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体注射液、尼妥珠单抗注射液、抗人白介素-8鼠单抗乳膏、注射用抗人T细胞CD3鼠单抗、重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液、碘[131I]美妥昔单抗注射液、碘[131I]美妥昔单抗皮试制剂、注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（融合蛋白）、注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（融合蛋白）等10个治疗性抗体药物。

进口批准方面，SFDA已经批准了鼠源CD3单克隆抗体（爱欧山）、注射用巴利昔单抗（舒莱）、利妥昔单抗注射液（美罗华）、西妥昔单抗注射液（爱必妥）、注射用曲妥珠单抗（赫赛汀）、贝伐珠单抗注射液（安维汀）、阿达木单抗注射液（修美乐）、雷珠单抗注射液（诺适得）、注射用英夫利西单抗（类克）、抗Tac单抗注射液（赛尼哌）等10个治疗性单抗药物。

（二）国内单克隆抗体申报情况
经检索丁香园医药数据-CDE药品注册和受理数据库，分析发现，国内治疗性单抗药物重点申报情况如下：
申报最多企业为上海张江生物，申报品种为注射用重组抗IgE人源化单克隆抗体、重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体注射液、重组抗CD3人源化单克隆抗体注射液、注射用重组抗TNF-alpha人鼠嵌合单克隆抗体、注射用重组抗CD25人鼠嵌合单克隆抗体、重组抗CD52人源化单克隆抗体注射液。

中信国健，申报品种为注射用重组抗CD11a人源化单克隆抗体、重组抗CD20人鼠嵌合单克隆抗体注射液、注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体。

神州细胞：重组全人源抗人表皮生长因子受体单克隆抗体注射液、重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液。

嘉和生物：注射用重组抗TNF-alpha人鼠嵌合单克隆抗体、注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体。

其他申报企业丽珠单抗、先声药业、齐鲁制药、上海百迈博、上海复宏汉霖、沈阳三生、浙江海正、深圳赛乐敏、百泰生物等。

六、小结
全球治疗性单克隆抗体生产与销售方面，重点为罗氏（含Genetech）、强生（含Centocor）、雅培、礼来（含ImClone）和Biogen。

此外，还有Amgen、Medlmmune、Spectrum、Elan、Alexion、UCB、诺华、百时美施贵宝等公司。

此类药物全球销售额排名前十名（2011年）的产品中，罗氏占5个，分别为美罗华（Rituxan）、赫赛汀（Herceptin）、安维汀（Avastin）、诺适得（Lucentis）、奥马珠单抗（Xolair）；强生1个,为类克（remicade）；雅培1个，为修美乐（Humira）ImClone（礼来）1个，为爱必妥（Erbitux）；Biogen公司1个，为Tysabri；Alexion公司1个，为Soliris。

全球研发方面，国外众多生物技术公司几乎都在涉及单克隆抗体药物的研发，但重点还是罗氏、礼来、安进、诺华、Biogen、UCB公司、强生、百时美施贵宝等几个公司，其中研发阶段处于III期临床以上的项目最多的为前5家公司。

我国批准方面，我国国产单克隆抗体药物从1999年批准武汉生物制品研究所第一个单抗药物开始，到目前为止共计有10个治疗性单抗药物（含两个融合蛋白）批准上市。

进口方面从1999年第一个鼠源CD3单克隆抗体被批准进口至今共有10个单抗药物获得进口批准。

国内研发申报方面，目前CDE受理审评中和临床研究中的单抗药物，主要由上海中信国健、上海张江生物技术公司、神州细胞、上海百迈博、嘉和生物、深圳龙瑞、百泰生物、沈阳三生、丽珠单抗、厦门万泰沧海、上海复宏汉霖生物技术公司、海正药业、先声药业、齐鲁制药、华北制药等公司申报。

国内企业来讲，上海中信国健、上海赛金、成都华神集团等几家公司有单抗产品上市以外。

其他绝大部分企业的产品基本上都是在研究阶段，尚还没有已经产生效益的品种。

总体来讲，单克隆抗体由于其理化性状高度均一、生物活性单一、特异性强、纯度高等特性，自上市以来就受到了不少生物技术药物研发公司的重视，尤其是基因泰克、安进、强生等跨国制药企业。

这其中受益最大的就是罗氏，其所拥有的单克隆抗体药物中有4个（Rituxan、Herceptin、Lucentis、Avastin）2011年销售额均已超过35亿美元，其次是强生、雅培、礼来及Biogen公司。