功能磁共振数据分析手册-第1章-翻译版

第1章引言
翻译：yingers, nancyxyz, 灵犀
校对：Amygdala
本书的目的是为读者介绍功能磁共振(fMRI)数据处理和分析的方法及基本原理。

1.1 fMRI简介
从20世纪90年代开始，fMRI的发展引起了科学界的轰动。

图1.1所显示的是PubMed数据库中与这一技术相关的生物医学文献数量，从数据增长情况我们可以明显地看到fMRI的发展趋势。

在1996年，仅用一周的时间就可以阅读完所有的fMRI文献；但现在，甚至连前一周发表的文献都读不完。

fMRI技术之所以可以如此快速地发展，得益于它可以比PET更安全而无创伤的获取脑活动成像，并且具有更高的空间和相对较高的时间分辨率。

图1.1. 1992年以来，每年PubMed数据库符合这一查询结果（”fMRI”, “functional MRI” OR “functional magnetic resonance imaging”）的引文数量
1.1.1 血流量与神经活动
通常使用的fMRI技术所基于的原理是，如果大脑内神经活动增强，相应脑区的血流量就会增加。

这一现象已发现一百多年，但其背后的机制却并不明确。

更有趣的是，
对活动脑区的供血量所承载的氧分子要多于活动神经元实际耗氧量。

因此，神经活动引起的血流量增加会带来相关区域血氧含量的提高。

fMRI信号正是取决于血氧水平变化，因而被称为血氧水平依赖信号，即BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent)信号。

图1.2展示了一个血液动力学响应的例子，即由短暂神经活动所引起的的血流量的增加。

BOLD fMRI的血液动力学响应有两个主要特点，这两个特点决定了数据的分析方法。

一，血液动力学响应较慢。

神经活动也许仅持续几毫秒，但血流量达到其峰值需要5秒左右，然后在15-20秒返回至基线。

二，血液动力学响应可以大致看作线性非时变系统(Cohen, 1997; Boynton et al., 1996; Dale, 1999)。

这一话题将在第5章详细讨论，简而言之，对较长时间的神经活动的响应可以转化为不同时刻短时间神经活动引起的响应之和。

得益于这一线性关系，就可以采用卷积运算将特定神经活动的时间序列转化成预期的血液动力学时间序列，从而建立简单的统计模型。

图1.2. 采用500ms黑白翻转棋盘格刺激诱发的的V1区的血液动力学响应。

四条线分别对应了四个被试，显示了被试间血液动力学响应的个体差异。

fMRI数据每250ms采集一次，这是图像中噪声的一个来源。

(资料来自Stephen Engel, University of Minnesota)
1.1.2 磁共振成像
磁共振成像的强大功能怎么说都不过分。

仅用十分钟时间，MRI就可以获取与解剖分析同等质量的大脑图像，但完全安全、无损。

在MRI诞生之前，成像技术大多依赖于电离辐射（如X射线、计算机断层扫描CT和正电子发射断层显像PET）。

除了安全问题，这些技术无一可在组织特征成像的广度上赶超MRI。

因而，从20世纪80年代以来，MRI成为革命性的标准医学成像工具，其对人体内部成像的能力无与伦比。

1.2 认知神经科学的诞生
人类对大脑和心灵着迷，与人类本身的历史一样久远。

但在神经影像学方法诞生之前，探索脑内心理功能组织方式的唯一方法是检查病人大脑的损伤部位。

这些大脑损伤可能是由中风、感染或创伤导致的。

正是通过这种方法，早期的研究将一些心理功能定位于特定的脑区（虽然后来许多结论被证明有问题）。

但是，脑损伤病人的研究有许多局限，导致了研究进展缓慢(Shallice, 1988)。

为了更好的探索正常情况下心理过程的脑机制，研究者需要操纵个体完成特定的心理任务，并在不同的心理加工过程中进行脑成像记录。

在20世纪80年代，几组研究者开始使用正电子放射层扫描术（PET）回答这些问题(主要来自美国的圣路易斯华盛顿大学和瑞典的卡罗林斯卡医学院)。

PET测量体内放射性物质的衰变。

将放射性示踪剂与重要的生物分子结合（如水、葡萄糖），从而可以测量出脑功能多方面信息，如血流量或者葡萄糖代谢。

PET实现了脑功能定位，提供了最初的正常被试认知活动的神经组织信息(比如Posner et al., 1988)。

但由于由辐射带来的安全问题以及PET扫描设备数量的局限，PET的研究应用也受到限制。

fMRI正是认知神经科学所需要的工具。

首先，fMRI安全，因而可以对大部分个体使用，如有必要还可以重复扫描。

同时，fMRI也可以应用于儿童，而PET仅可在医疗需要的情况下使用。

第二，自20世纪90年代以来，fMRI逐渐普及，几乎每个医学中心都有一台甚至多台扫描仪。

几乎所有标准的MRI扫描仪都可以进行采集fMRI图像，因此对于研究者来说，它比PET扫描更容易实现。

最后，fMRI相较于PET有许多技术优势。

尤其是空间分辨率方面要远超PET（即分辨微小结构的能力）。

此外，PET扫描需要持续至少持续1分钟，而fMRI可以用来考察快速发生的事件。

全世界范围的认知
神经科学家迅速投入了这一浪潮，从而促发了fMRI研究的井喷式增长。

1.3 fMRI数据分析简史
由于没有现成的软件用于fMRI数据分析，20世纪90年代的首批fMRI研究者们在收集数据之外，还必须编写分析数据的工具。

首个实验设计和分析方法的灵感来自于PET血流数据分析。

在PET血流研究中，每个图像的采集时间至少1分钟，在整个采集过程中，重复进行一个简单任务。

而后将个体在任务和静息时的图像通过简单的统计程序如t检验进行比较。

受到该方法的启发，早期fMRI研究将某一任务时的平均激活与另一任务时的平均激活进行简单相减得到激活图。

例如，在Kwong等（1992）的研究中，视觉刺激组块与无刺激组块交替呈现。

如图1.3所示，视觉皮层的信号变化即使通过肉眼观察简单的两幅图像相减也很明显。

为了得到该效应的统计性证据，可以对视觉刺激组块得到的图像与无刺激组块得到的图像进行简单的配对t检验。

这种方法提供了最简单的发现激活的途径，但其局限性也很快变得明显。

首先，它需要较长的刺激组块（类似PET扫描）使信号达到稳定状态。

尽管具有可行性，但该方法实质上浪费了fMRI数据所增加的时间分辨率。

其次，简单的t检验方法并未考虑fMRI数据的复杂时间结构，因此统计检验的前提假设并不满足。

图1.3 Kwong等（1992）的早期fMRI图像。

左侧呈现的一系列图像，从基线图像（上左）开始，随后是在视觉刺激或无刺激下不同时间点的相减图像。

右侧呈现的是视觉皮层中一个感兴趣区域的时间进程。

在呈现视觉刺激阶段，信号会增加。

研究者们很快发现，和PET相比，fMRI更好的时间分辨率使事件相关（ER）设计
成为可能。

用这种方法可以评估相对较短的单个刺激的单独影响。

首个事件相关研究使用了时间间隔较大的试次（为了让血流动力学响应回到基线），并对以每个试次为中心的时间窗平均得到平均响应（Buckner et al., 1996）。

然而，这种慢事件相关设计的局限又很快变得明显：它耗费大量的扫描时间却只能收集到相对较少的试次。

而要对发生较快的试次进行建模，需要对BOLD血流动力学响应（HRF）有本质的了解。

一系列的基础性研究（(Boynton et al., 1996; Vazquez& Noll, 1998; Dale& Buckner, 1997）确立了保证BOLD响应为线性时不变系统的事件相关fMRI设计的间隔范围。

当事件间隔至少为2秒时，BOLD响应可以看作是线性时间不变系统。

保证BOLD的线性是非常重要的，它使得一般线性模型可以用来分析fMRI数据，从而显著地简化了分析方法。

同时，也使得可以研究各种fMRI设计的统计效能成为可能。

例如，Dale（1999）和Josephs & Henson （1999）使用线性假设证实了组块设计对实验条件间的差异具有最优敏感性，而通过精心安排事件可能会提供最好的ER设计。

BOLD数据中的噪声也是一个难题，尤其是被称为“漂移”的低频噪声分量。

尽管漂移的来源在某种程度上还是不为人所知，早期研究通过系统性地检查这种噪声的来源和本质，认为其是由生理效应和扫描不稳定性共同造成的（Smith et al., 1999; Zarahn et al., 1997; Aguirre et al., 1997）。

对漂移的建模结合了滤波或干扰性回归变量，或使用时间自相关模型(Woolrich et al., 2001)。

和PET类似，BOLD信号的全局变异被发现与任务无关，而且关于全局fMRI信号强度是否应该被回归、按比例缩放还是可以忽略仍然存在争议(Aguirre et al., 1997)。

在PET研究中，个体分析和组间分析几乎不存在区别，且单个被试多次（约12次）扫描引起的重复测量相关也可以被忽略。

在fMRI研究中，单一个体有上百幅扫描图像。

早期的方法是简单地将一个研究中所有个体的时间序列连结起来，并对所有时间点进行
分析，而忽略了这些时间点是由不同个体重复测量而获得的事实。

这就是“固定效应”统计推断。

但在固定效应推断时，单一被试可能决定组分析的显著结果。

SPM研究小组(Holmes & Friston, 1999)提出了一种简单的“混合效应”模型，其推断可以推广到取样的总体。

他们的方法包括获得对单个被试每个体素的单独效应估计，而后在二级分析中整合这些效应以检验被试间的效应。

尽管该方法时至今日仍被广为使用，但其未能考虑到个体内变异的差异。

FSL研究小组(Woolrich et al., 2004b; Beckmann & Smith, 2004)提出了一种改进方法，即同时使用单个被试效应图像和相应的标准差图像。

尽管改进后的方法在被试间变异显著时有更好的敏感性，最近的研究显示这些方法在经典的单组分析中差别不大(Mumford & Nichols, 2009)。

从2000年开始，一种新的fMRI分析方法变得越来越普遍。

该方法试图分析激活模式中呈现的信息，而非单个体素的响应。

这种方法有多种叫法，比如多体素模式分析（MVPA）、模式信息分析或机器学习。

这些方法都试图确定在多大程度上可以通过fMRI 的激活模式来区分不同的实验条件（如不同刺激类别），并试图了解这些模式中包含了哪类信息。

这一系列方法独特的创新点在于，它们注重预测新的数据，而不是简单描述某一数据集中已有的模式。

1.4 fMRI分析的主要步骤
fMRI数据分析之所以复杂是由许多因素造成的：第一，数据容易受到许多伪迹的影响，比如头动。

第二，数据中存在许多变异来源，包括个体间差异以及个体内不同时间的变异。

第三，数据的维度很大，对许多惯于分析小型数据的科学工作者们来说存在许多挑战。

fMRI数据分析的主要步骤分别对应于解决上述这些问题。

它们包括：
▪质量控制：确保数据不被伪迹破坏。

▪扭曲校正：校正fMRI图像经常发生的空间扭曲失真。

▪头动校正：校正头动，将扫描的时间序列图像重新对准。

▪层间时间校正：校正图像不同层之间的时间差异。

▪空间标准化：将不同个体的数据对准到一个通用空间结构上，使得所有数据可以合并进行组分析。

▪空间平滑：有意模糊数据以降低噪声。

▪时间过滤：在时间维度上过滤数据，以去除低频噪声。

▪统计建模：将统计模型拟合到观测数据，以估计任务或刺激引起的响应。

▪统计推断：估计结果的统计显著性，对在整个大脑中进行的大量统计检验进行校正。

▪可视化：对结果进行可视化，并估计效应量。

本书的目的就是介绍上述每一步所进行的详细过程。

1.5 fMRI分析软件包
在fMRI刚兴起的时候，几乎每个实验室都有自己研发的软件包，不同实验室的数据分析过程常常很不一致。

随着fMRI技术日益成熟，有些实验室内部软件包传播到其他实验室。

随着时间发展，这些软件包变得逐渐完善，现在基本上能够进行fMRI相关的各方面分析。

现在有许多功能全面的fMRI数据分析软件包，每个都有很多忠实用户（见表1.1）。

所有软件的网页链接请参见本书的网站(/)。

表1.1 主要fMRI软件包概述
软件包开发者运行平台使用许可SPM 伦敦大学学院（UCL）MATLAB 开源FSL 牛津大学（Oxford U）UNIX 开源AFNI 美国国立精神卫生研究所
（NIMH）
UNIX 开源
brain Voyager Brain Innovation 公司Mac OS X, Windows,
Linux
商业（非开源）
UNIX平台包含Linux,Mac OS X, and other UNIX版本。

1.5.1 SPM
SPM是统计参数图(Statistical Parametric Mapping) 的缩写。

SPM是最广泛使用的开源fMRI软件。

他是由伦敦大学学院（UCL）功能成像实验室（FIL）的Karl Friston 和同事开发的。

90年代初，最初开发的SPM是用于分析PET数据的，90年代中期进行修改后用于fMRI数据分析。

SPM一直是最流行的fMRI分析软件。

因为SPM是在MATLAB上运行的，因此可以在多种计算机平台上运行。

另外，MA TLAB的代码比较易读，所以通过阅读代码可以比较容易的知道程序具体做了什么。

即使不主要使用SPM，SPM软件包里的许多MA TLAB函数在处理，读写数据等等方面也很有用处。

SPM还有许多工具包扩展其功能。

在SPM的官方网站上列有大量的扩展包。

SPM的一个特有的功能是连通性分析工具，包括生理心理交互作用模型(Psychophysiological Interaction, 见8.2.4节)和动态因果模型(见8.3.4节)。

SPM的可视化工具稍有逊色，许多用户使用其他软件包的可视化工具。

1.5.2 FSL
FSL是牛津功能磁共振与大脑研究中心软件库(FMRIB Software Library)的缩写。

FSL是牛津大学的Stephen Smith和同事开发的。

于2000年首次发布。

近些年，由于可
以实现许多前沿技术，FSL变得越来越流行。

首先，FSL的优势在于对fMRI数据的统计建模。

通过FEA T, FLAME, 和RANDOMISE等模块，他们开发和实现了许多创新的建模、估计和推断技术。

第二，FSL含有一个强大的独立成分分析工具包(Independent Component Analysis, ICA; 见8.2.5.2节)。

ICA在发现伪影和模拟静息态数据方面很常用。

第三，FSL包含一个精巧的弥散张量成像(Diffusion Tensor Imaging, DTI)分析工具，可以用来分析白质结构。

FSL还包含一个功能越来越强大的可视化工具FSLView。

它可以叠加多个概率图谱，也可以像电影一样的显示数据的时间序列。

FSL的另一个优势是支持网格计算，这样可以使用计算机簇来加快大数据集的处理速度。

1.5.3 AFNI
AFNI是功能成像分析(Analysis of Functional NeuroImage)的缩写。

AFNI是由Robert Cox及其同事开发的。

最初是在威斯康辛医学院，后来是在美国国立精神卫生研究所（NIMH）。

AFNI是在fMRI发展的早期开始开发的，至今仍拥有许多忠实用户。

它的主要优点是强大而灵活的可视化能力，包括可以通过SUMA工具箱整合显示三维及皮层表面脑图。

AFNI的统计建模和推断功能一直以来被认为不及SPM和FSL复杂巧妙。

不过现在AFNI可以实现与R统计软件包的整合，这样使用R就可以进行复杂的统计建模了。

1.5.4 其他重要软件包
BrainV oyager。

是由BrainInnovation公司的Rainer Goebel和同事开发的比较常用的商业fMRI分析软件。

它适用与各种计算机平台，用户界面易用，使用方便。

FreeSurfer。

是由麻省总医院（Massachusetts General Hospital）的Bruce Fischl和同
事开发的处理MRI解剖图像的软件包。

虽然它实际上不是fMRI分析工具，但是因为它可以很容易地自动生成皮层表面模型和解剖分割图，因此近几年也越来越流行。

这些模型可以用来进行基于皮层表面的被试间配准，这通常比常规的被试间的三维大脑配准更精确(见第4章)。

它也可以导入FSL或者SPM处理过的统计结果，将它们投射在重建的皮层表面，这样可以进行基于皮层表面的组分析。

1.6 选择软件包
有这么多fMRI分析软件包，选哪个呢？不如听听本书的作者们吧。

他们每人都用过这其中的好几种软件。

虽然现在他们也同时用一些其他软件，但还是选择了FSL作为主要的分析工具。

也有一些其他的原因影响个人选择某个分析软件，首先，就是您所在研究机构其他经验丰富的研究者使用什么。

尽管邮件列表很有帮助，但是对任何初学者来说身边的专家才是最好的。

第二，数据分析的哪一方面对你来说特别重要呢？比如，你对动态因果模型(DCM)感兴趣，那么SPM是个好选择；如果你想使用独立成分分析，那么FSL更合适。

第三，取决于你的计算机平台。

如果你是微软Windows用户，那么SPM不错（其实也可以安装Linux系统，这样可以提供更多选择）；如果你能连接计算机集群，你也可以考虑FSL，因为它支持嵌入的网格计算。

你当然可以在数据分析流程中混合搭配不同的软件包来处理数据，尤其是随着NIfTI格式的广泛使用（见附录C）这样做越来越容易。

但是，通常还是建议主要使用一种软件包，这至少可以减轻同时读大量来自多个邮件列表的邮件的痛苦。

1.7 处理流程概述
处理流程指的是fMRI数据分析操作的先后顺序。

图1.4 的流程图描述的常见的处
理步骤。

每个软件包常规的处理流程可能稍有不同，但是主要的部分还是一样的。

比如，在SPM中，先进行空间标准化再做统计分析；但是FSL里面，先进行统计分析再对统计结果做空间标准化。

但不同软件的主要流程是相同的。

图1.4 fMRI数据分析的基本流程
1.8 fMRI数据分析的知识需求
研究发现，对任何一个领域来说，成为一名专家都大概需要10年时间(Ericsson et al., 1993)，fMRI数据分析也是如此。

相比于其他领域，fMRI数据分析所需的知识技能更加广泛。

为了帮助初学者入门，我们大致按照重要性列出对掌握fMRI数据分析特别重要的知识领域。

1.概率与统计。

对fMRI分析来说，坚实的概率和统计基础是最重要的。

如果没有
这个基础，几乎所有fMRI分析的重要概念都会难以理解。

2.计算机编程。

较强的编程能力对高效的fMRI分析的十分必要。

许多计算机语言
可以用于fMRI分析，比如MA TLAB, Python和UNIX shell脚本。

具体使用哪个并不特别重要，重要的是理解编程方法。

这是熟能生巧的事儿，尤其在代码出问题需要纠错的时候。

3.线性代数。

fMRI数据分析的很多方面都需要线性代数，比如统计分析和图像处
理。

一般线性模型（GLM）可以用最简单的线性代数来表达；许多对图像的操作也是通过线性代数完成的。

要想深入理解fMRI数据分析，需要掌握基本的线性代数知识。

4.磁共振成像原理。

虽然不明白MRI成像的细节也可以分析fMRI数据，但是只
有知道数据是如何采集并理解MRI图像的意义，才能更好的理解fMRI数据。

这尤其能帮助我们理解各种MRI伪影对数据分析的影响。

5.神经生理学和生物物理学。

fMRI的信号很有趣，它是间接地测量神经元的活动。

理解神经元是怎么样对信息进行编码，以及信号是怎样反映到血流上，对解释fMRI分析结果很有帮助。

6.信号与图像处理。

信号与图像处理的基础知识对理解本书中的很多技术会有帮
助。

尤其是傅里叶变换(见2.4节)，几乎对fMRI分析的每一部分都很重要。